Úsuga-Úsuga, García, and Velásquez-Lopera: COVID-19: perspectivas terapéuticas en IL-17/Th17**

INTRODUCCIÓN

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por la infección del coronavirus 2 del syndrome respiratorio agudo severo (SARS CoV-2), ha sido declarada pandemia por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y representa un grave problema de salud pública en el mundo ¹. Para el 12 de enero del 2021 se han registrado 91.298.760 casos, de los cuales 1.954.383 han fallecido ².

El espectro del COVID-19 es amplio, pudiéndose presenter infección asintomática o leve en el 80 % de los casos ³^,⁴, el 15 % progresa a enfermedad moderada con síntomas como fiebre, tos, fatiga, mialgia y disnea, entre otros; el 5 % de los casos avanza a formas graves que pueden llevar incluso a la muerte ⁴. Los casos de COVID-19 graves se acompañan de una reacción inmune excesiva, caracterizada por hiperinflamación debida al síndrome de liberación de citoquinas proinflamatorias (CRS, cytokine release syndrome) con niveles plasmáticos aumentados de interleuquinas (IL) IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), insuficiencia pulmonar, endotelitis, coagulación intravascular diseminada y, eventualmente, falla multiorgánica ⁵^,⁶. Se ha propuesto que, además de las citoquinas proinflamatorias mencionadas, en el COVID-19 las respuestas de tipo IL-17/Th17 también participan en la desregulación inflamatoria con una polarización aberrante de la IL-17 que conllevaría al incremento en la severidad de la enfermedad ⁷^-¹⁴. Una de las estrategias terapéuticas para el manejo de los estados avanzados del COVID-19 es la inmunomodulación negativa de citoquinas proinflamatorias ⁴ y, en este sentido, el bloqueo de IL-17/Th17 podría ser importante para disminuir la inflamación sistémica ⁷^-¹²^,¹⁴.

Descripción general de la respuesta IL-17/Th17

Las células T helper-17 (Th17) y la IL-17 desempeñan un papel central en la defensa contra las infecciones causadas por bacterias extracelulares y hongos ¹⁵. Sin embargo, en enfermedades inflamatorias y autoinmunes como la psoriasis, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple y las enfermedades inflamatorias del intestino, entre otras, hay secreción aumentada y persistente ¹⁶.

Las células Th17 son un subgrupo de linfocitos T CD4+, su diferenciación en humanos es inducida por un entorno inflamatorio de IL-6, IL-1β, IL-21 e IL-23 ¹⁷^,¹⁸, mientras que el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) parece tener un papel dual entre las células Th17 y las T reguladoras (Tregs) ¹⁸. El linaje Th17 está regulado por factores de transcripción específicos como RORγt y STAT3, que dirigen la transcripción de genes que codifican la producción de citoquinas de una familia de seis miembros (IL-17A a IL-17F), entre las cuales IL-17A (IL-17) es la más representative ¹⁸^-²⁰. En determinadas circunstancias, la IL-17 también puede ser producida por otras células como los neutrófilos, linfocitos T citotóxicos (Tc17) linfocitos T γδ, las células T natural killer (NKT) y las linfoides innatas del grupo 3 (ILC3) ²¹^,²². El receptor de las IL-17A e IL-17F está formado por las subunidades IL-17RA e IL-17RC y se expresa en una variedad de células como fibroblastos, células endoteliales, células epiteliales, tejidos hematopoyéticos y células del músculo liso de las vías respiratorias ¹⁹^,²³. La union de IL-17 a su receptor induce la producción de citoquinas y mediadores proinflamatorios como IL-1β, IL-6, IL-8, IL-22, IL-23, TNF-α, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-SF), factor estimulante de granulocitos (G-CSF), prostaglandina E2 (PGE2), metaloproteinasas de matriz extracelular, óxido nítrico y quimioquinas (CXCL1, CXCL2, CXCL10, CCL2, CCL7 y CCL20) que median procesos claves como la activación, el reclutamiento de neutrófilos y células Th17 a los sitios de inflamación promoviendo el daño tisular ¹⁹^,²⁴^,²⁵ (Figura 1).

Posibles mecanismos de IL-17/Th17 en el SDRA

El potente papel inflamatorio de la IL-17 está sinérgicamente relacionado con la acción de otras citoquinas inflamatorias y la capacidad de reclutar células inmunes ²⁶. La expression ubicua de su receptor (IL-17RA) posibilita que un gran número de células puedan responder al efecto de esta citoquina ²⁷. No obstante, la expresión de las cadenas complementarias del heterodímero (IL-17RB, IL-17RC, IL-17RE) parece ser restringida a compartimientos de células inmunes y no inmunes ²⁸, con actividad y señalización específica que depende del tejido ²⁹. Aunque se han estudiado los efectos que son dependientes de la IL-17 en las células inmunes como los linfocitos B y las células presentadoras de antígeno (APC), la expression diferencial de las cadenas del receptor es aún un tema en discusión, subyacente en funciones biológicas divergentes ²⁸.

Figura 1

La infección por SARS CoV-2 causa hiper-inflamación y aumento de mediadores como IL-1β, IL-6 y TNF-α en los casos de COVID-19 grave. El microambiente proinflamatorio es propicio para que se induzca la diferenciación de las células Th17; adicionalmente, IL-17 también puede ser secretada por otras células perpetuando la inflamación. El bloqueo de la IL-17 y/o su receptor (IL-17R) por anticuerpos monoclonales (mAb) puede reducir la respuesta de tipo IL-17/Th17 en COVID-19. Fuente: creación propia en Biorender.com

En el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), la evidencia apunta a la activación de cascadas proinflamatorias con algunos mediadores aún desconocidos; se ha identificado que la IL-17 está implicada en las enfermedades pulmonares inflamatorias y, particularmente, se asocia con la activación e infiltración de neutrófilos en el tejido pulmonar. Su carencia conlleva a una susceptibilidad aumentada de patógenos bacterianos, pero su producción excesiva culmina en la enfermedad autoinmune pulmonar ³⁰.

En el SDRA, infección respiratoria grave e insuficiencia respiratoria, se evidencia una relación entre los niveles de IL-17 alveolar, el daño pulmonar, la gravedad de la enfermedad y el estado de disfunción orgánica ⁷^,³¹. La señalización mediada por la IL-17 participa en los procesos claves en la fibrosis pulmonar, mediante la activación directa de los fibroblastos y de señales procoagulantes que estimulan la fibrogénesis ³². Es possible que la IL-17 induzca fibrosis al promover la síntesis, secreción de colágeno y transición del epitelio mesenquimal de las células epiteliales; además, se ha demostrado que IL-17 puede suprimir mecanismos que regulan la fibrosis pulmonar, como la autofagia de las células epiteliales, ³³ y promover la apoptosis de las células del epitelio alveolar ⁹. La IL-17 también puede modular la formación de trombos arteriales ¹¹ y directamente actuar sobre el músculo liso y el epitelio respiratorio, induciendo hiperreactividad bronquial ³⁴. Se ha descrito también que la IL-17, en asocio con la IL-12, ejercen una regulación positiva en la expression de ARNm de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en las células epiteliales respiratorias de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y COVID-19 grave ³⁵ (Figura 1).

Evidencia de IL-17/Th17 en la inmunopatogénesis de COVID-19

Varios estudios han reportado un aumento en los niveles plasmáticos de IL-17 en los casos de COVID-19 grave ³⁵^-⁴⁴. Tras un seguimiento de 4 semanas a los casos leves y graves, se encontraron altos niveles séricos de IL-17 y otras citoquinas como IL-6, IL-12, IL-1β, interferon gamma (IFN-γ) e IL-27 en los casos graves, principalmente en la etapa tardía ³⁹. En consecuencia, se ha propuesto que los niveles séricos elevados de IL-1β y TNF-α, observados en pacientes con COVID-19 que ingresaron a unidad de cuidados intensivos (UCI), pueden ser consecuencia de una respuesta de tipo Th17 que, en conjunto, altera la permeabilidad vascular ²⁵.

Los linfocitos Th17, entre otros grupos celulares, permanecen activados en pacientes con COVID-19 grave, con un aumento de IL-17 y de su receptor IL-17RA ³⁶. Se ha demostrado que los pacientes con COVID-19 grave que requirieron de ingreso a UCI tenían, entre otras alteraciones inmunológicas, un aumento en los marcadores activación y senescencia de las subpoblaciones de células T ⁴⁵, así como niveles incrementados de IL-17, comparados con pacientes con infecciones no graves y controles sanos ⁴³^-⁴⁵. Algunos de estos hallazgos se acompañaron de una mayor producción de IL-17 in vitro¹³^,⁴⁵.

El análisis de la sangre periférica y las biopsias post mortem de un paciente con COVID-19 también evidenció un aumento en la frecuencia de células Th17 (CD4+ CCR6+) que explicaría en parte, el grave estado de enfermedad en el paciente ⁴⁶. La carga viral de SARS CoV-2 se ha asociado positivamente con los niveles de IL-17 y otras citoquinas proinflamatorias ³⁷, entre ellas la IL-6. También se ha correlacionado positivamente con las células Th17, la proteína C reactiva y el fibrinógeno ⁴⁷. Se ha propuesto que la IL-17 pudiera considerarse un potencial biomarcador asociado con la lesión pulmonar por su fuerte correlación con la puntuación de Murray ¹²^,³⁷.

Particularmente, los factores de riesgo y comorbilidades que se asocian con la infección por el SARS CoV-2 y la mortalidad por COVID-19, tales como sexo masculino, edad > 65 años, diabetes mellitus, obesidad, hipertensión arterial, enfermedad renal crónica y miocarditis ⁴⁸^,⁴⁹, también tienen una mayor respuesta o señalización de tipo IL-17/Th17 ⁷^,¹²^,³⁴.

Asimismo, en el síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C, multisystem inflammatory syndrome in children), relacionado con la infección por SARS-CoV-2, también se han observado altos niveles de IL-17 en la fase aguda ⁵⁰^,⁵¹. Si bien en uno de los estudios se encontró que la elevación de IL-17 con otras citoquinas y quimioquinas (CD40, IL-6, CXCL5, CXCL11, CXCL1 y CXCL6) parece distinguir a los pacientes con MIS-C de los pacientes pediátricos con COVID-19, gran parte de la fisiopatología del MIS-C es desconocida hasta el momento ⁵¹.

En conjunto, estas evidencias sustentan que el bloqueo de la IL-17 podría ser considerada como un objetivo terapéutico en el COVID-19 ⁴⁵.

Opciones y perspectivas terapéuticas

Dado que no existe un tratamiento específico para el COVID-19 ⁵² y que los casos graves exhiben un CRS con notable aumento de IL-17 y otras citoquinas (IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-α, IFN-γ, proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1), proteína 10 inducida por interferón γ (IP-10), IL-10, proteína C reactiva, CXCL10, dímero D y ferritina) con efectos proinflamatorios como la migración de neutrófilos y monocitos, la activación de cascadas de señalización de citoquinas y quimioquinas, y la conducción al SDRA ¹⁴^,⁵³; la utilización de inhibidores de IL-17 podría ser una herramienta adicional para el control temprano del CRS, a su vez que aumentaría la respuesta antiviral de tipo IFN-I, que también se ve afectada por la función proviral de la IL-17 ⁸.

En relación con esto último, también se ha planteado un enfoque alternativo de la terapia anti-IL-17 en los pacientes con COVID-19 y cáncer de pulmón; la IL-6 e IL-17 en sinergia promueven el daño pulmonar y la persistencia viral, inhibiendo la apoptosis de las células infectadas; adicionalmente, IL-17 estimula la producción del factor de crecimiento endothelial vascular (VEGF) en las líneas celulares cancerosas y regula positivamente la secreción de quimioquinas proangiogénicas (CXCL-1-5-6-8) ⁵⁴^,⁵⁵. Por su parte, en pacientes con psoriasis se demostró que la terapia anti-IL-17 regula negativamente la expresión de ARNm de ACE2 en la piel. Esto podría significar una reducción del riesgo de COVID-19. No obstante, se necesitan más estudios en este campo ⁵⁶.

Los inhibidores de IL-17 disminuyen los efectos de IL-6 y TNF-α, ofreciendo un mayor espectro terapéutico para el CRS en el COVID-19 ¹⁰; no obstantes, la consideración de su uso en primera línea y en pacientes con estado clínico grave, o grave en etapa tardía, está por determinarse. Al momento, están disponibles brodalumab, anticuerpo monoclonal (mAb) humano inmunoglobulina G (IgG2) con unión a la subunidad A del receptor de IL-17 (IL-17RA), su bloqueo permite inhibir el efecto biológico de IL-17A, IL-17C, IL-17F y otras isoformas ⁵⁷; secukinumab, mAb IgG1 anti-IL-17A ⁵⁸ e ixekizumab, mAb IgG4 anti-IL-17A e IL-17A/F ⁵⁹, aprobados por la FDA (Food and Drug Administration) para uso en enfermedades como la psoriasis, la artritis psoriásica y la espondilitis anquilosante ⁷^,⁵⁸. Estos tres biológicos se administran mediante inyección subcutánea ⁵⁸, que permite utilizarlos conjuntamente con otros medicamentos que hasta ahora han demostrado cierta eficacia, o en pacientes con ventilación asistida. Secukinumab e ixekizumab tienen un tiempo de acción rápido, Buena tolerabilidad, alta eficacia y un perfil de seguridad documentado que no incluye la linfopenia, la cual se ha informado en pacientes con COVID-19 ¹⁰. Aunque los estudios con medicamentos antivirals han arrojado resultados discrepantes ⁶⁰, falta por conocerse los de un ensayo clínico controlado y aleatorizado que utilizó Ixekizumab combinado con terapia antiviral para pacientes con COVID-19 ⁽⁶¹.

Actualmente, algunos de estos inhibidores de IL-17 ya están siendo estudiados para el tratamiento del COVID-19 (Tabla 1).

Tabla 1

Ensayos clínicos registrados con inhibidores de IL-17 para COVID-19 (hasta el 20 de diciembre de 2020)

País	N° de registro	Título	Anti-IL-17	n
China	ChiCTR2000030703	Un ensayo clínico aleatorizado, ciego, controlado y multicéntrico para evaluar la eficacia y seguridad de Ixekizumab combinado con medicamentos antivirales convencionales en pacientes con neumonía por el nuevo coronavirus (COVID-19)	Ixekizumab	40
Rusia	NCT04403243	Colchicina versus Ruxolitinib y Secukinumab en un ensayo abierto prospectivo aleatorizado (COLORIT)	Secukinumab	70
Brasil	RBR-5vpyh4	Uso de Anti-IL-17 en pacientes con síndrome respiratorio agudo severo (SRAS) asociado con COVID-19	Secukinumab	50

[i]Fuente: creación propia. Adaptado de: Chinese Clinical Trials Register; Clinical Trials-National Institutes of Health (NIH); Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos

CONCLUSIONES

En conclusión, la inmunopatogénesis del COVID-19 es considerablemente compleja y la participación de una respuesta inmune de tipo IL-17/Th17 ha sido parcialmente documentada. La evidencia disponible hasta el momento apuntaría a que el bloqueo de IL-17 podría disminuir e incluso revertir la inflamación y la fibrosis pulmonar en los casos graves. Serán necesarias investigaciones adicionales que permitan dilucidar la participación de IL-17/Th17 en la inmunopatogénesis del COVID-19 en los diferentes estados de la enfermedad y grupos etarios. Un buen punto de partida de investigación a corto plazo sería la exploración de casos de pacientes con infección por COVID-19 que usan anti-IL-17 como terapia para diferentes enfermedades inflamatorias y autoinmunes; además, se hacen necesarios ensayos clínicos que determinen la eficacia y la seguridad de la modulación de esta vía como parte del tratamiento de la enfermedad.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Jin Y, Yang H, Ji W, Wu W, Chen S, Zhang W, et al. Virology, Epidemiology, Pathogenesis, and Control of COVID-19. Viruses. 2020;12(4):372. DOI 10.3390/v12040372.

Y Jin H Yang W Ji W Wu S Chen W Zhang Virology, Epidemiology, Pathogenesis, and Control of COVID-19Viruses202012437237210.3390/v12040372

2. Johns Hopkins University COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University; 2020 [citado 2021 enero 12]. Disponible en: Disponible en: https://coronavirus.jhu.edu/map.html

Johns Hopkins University COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University20202021 enero 12Disponible en: https://coronavirus.jhu.edu/map.html

3. García LF. Immune Response, Inflammation, and the Clinical Spectrum of COVID-19. Front Immunol. 2020;11:1441. DOI 10.3389/fimmu.2020.01441.

LF García Immune Response, Inflammation, and the Clinical Spectrum of COVID-19Front Immunol.202011144110.3389/fimmu.2020.01441

4. Tang Y, Liu J, Zhang D, Xu Z, Ji J, Wen C. Cytokine Storm in COVID-19: The Current Evidence and Treatment Strategies. Front Immunol. 2020;11:1708. DOI 10.3389/fimmu.2020.01708.

Y Tang J Liu D Zhang Z Xu J Ji C Wen Cytokine Storm in COVID-19: The Current Evidence and Treatment StrategiesFront Immunol.2020111708170810.3389/fimmu.2020.01708

5. Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: A clinical-therapeutic staging proposal. J Heart Lung Transplant. 2020;39(5):405-7. DOI 10.1016/j.healun.2020.03.012.

HK Siddiqi MR Mehra COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: A clinical-therapeutic staging proposalJ Heart Lung Transplant.202039540540710.1016/j.healun.2020.03.012

6. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T, Laenger F, et al. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med. 2020;383(2):120-128. DOI 10.1056/NEJMoa2015432.

M Ackermann SE Verleden M Kuehnel A Haverich T Welte F Laenger Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19N Engl J Med.2020383212012810.1056/NEJMoa2015432

7. Orlov M, Wander PA-O, Morrell ED, Mikacenic C, Wurfel MM. A Case for Targeting Th17 Cells and IL-17A in SARS-CoV-2 Infections. J Immunol. 2020, 205(4)892-98. DOI 10.4049/jimmunol.2000554.

M Orlov PA-O Wander ED Morrell C Mikacenic MM Wurfel A Case for Targeting Th17 Cells and IL-17A in SARS-CoV-2 InfectionsJ Immunol.2020205489289810.4049/jimmunol.2000554

8. Wiche Salinas TR, Zheng B, Routy J-P, Ancuta P. Targeting the interleukin-17 pathway to prevent acute respiratory distress syndrome associated with SARSCoV-2 infection. Respirology. 2020; 25: 797-99. DOI 10.1111/resp.13875.

TR Wiche Salinas B Zheng J-P Routy P Ancuta Targeting the interleukin-17 pathway to prevent acute respiratory distress syndrome associated with SARSCoV-2 infectionRespirology.20202579779910.1111/resp.13875

9. Mendoza VMM. Interleukin-17: A potential therapeutic target in COVID-19. J Infect. 2020;81(2):e136-e138. DOI 10.1016/j.jinf.2020.05.072.

VMM Mendoza Interleukin-17: A potential therapeutic target in COVID-19J Infect.2020812e136e13810.1016/j.jinf.2020.05.072

10. Bulat V, Situm M, Azdajic MD, Likic R. Potential role of IL-17 blocking agents in the treatment of severe COVID-19? Br J Clin Pharmacol. 2020. DOI 10.1111/bcp.14437.

V Bulat M Situm MD Azdajic R Likic Potential role of IL-17 blocking agents in the treatment of severe COVID-19?Br J Clin Pharmacol.202010.1111/bcp.14437

11. Raucci F, Mansour AA, Casillo GM, Saviano A, Caso F, Scarpa R, et al. Interleukin-17A (IL-17A), a key molecule of innate and adaptive immunity, and its potential involvement in COVID-19-related thrombotic and vascular mechanisms. Autoimmun Rev. 2020;19(7):102572. DOI 10.1016/j.autrev.2020.102572.

F Raucci AA Mansour GM Casillo A Saviano F Caso R Scarpa Interleukin-17A (IL-17A), a key molecule of innate and adaptive immunity, and its potential involvement in COVID-19-related thrombotic and vascular mechanismsAutoimmun Rev.202019710257210257210.1016/j.autrev.2020.102572

12. Pacha O, Sallman MA, Evans SE. COVID-19: a case for inhibiting IL-17? Nat Rev Immunol. 2020;20(6):345-46. DOI 10.1038/s41577-020-0328-z.

O Pacha MA Sallman SE Evans COVID-19: a case for inhibiting IL-17?Nat Rev Immunol.202020634534610.1038/s41577-020-0328-z

13. Weiskopf D, Schmitz KS, Raadsen MP, Grifoni A, Okba NMA, Endeman H, et al. Phenotype and kinetics of SARS-CoV-2-specific T cells in COVID-19 patients with acute respiratory distress syndrome. Sci Immunol. 2020;5(48):eabd2071. DOI 10.1126/sciimmunol.abd2071.

D Weiskopf KS Schmitz MP Raadsen A Grifoni NMA Okba H Endeman Phenotype and kinetics of SARS-CoV-2-specific T cells in COVID-19 patients with acute respiratory distress syndromeSci Immunol.202054810.1126/sciimmunol.abd2071

14. Shibabaw T. Inflammatory Cytokine: IL-17A Signaling Pathway in Patients Present with COVID-19 and Current Treatment Strategy. J Inflamm Res. 2020;13:673-680. DOI 10.2147/JIR.S278335.

T Shibabaw Inflammatory Cytokine: IL-17A Signaling Pathway in Patients Present with COVID-19 and Current Treatment StrategyJ Inflamm Res.20201367368010.2147/JIR.S278335

15. Aujla SJ, Dubin PJ, Kolls JK. Th17 cells and mucosal host defense. Semin Immunol. 2007;19(6):377-82. DOI 10.1016/j.smim.2007.10.009.

SJ Aujla PJ Dubin JK Kolls Th17 cells and mucosal host defenseSemin Immunol.200719637738210.1016/j.smim.2007.10.009

16. Chen K, Kolls JK. Interluekin-17A (IL17A). Gene. 2017;614:8-14. DOI 10.1016/j.gene.2017.01.016.

K Chen JK Kolls Interluekin-17A (IL17A)Gene.201761481410.1016/j.gene.2017.01.016

17. Tesmer LA, Lundy SK, Sarkar S, Fox DA. Th17 cells in human disease. Immunol Rev. 2008;223:87-113. DOI 10.1111/j.1600-065X.2008.00628.x.

LA Tesmer SK Lundy S Sarkar DA Fox Th17 cells in human diseaseImmunol Rev.20082238711310.1111/j.1600-065X.2008.00628.x

18. Ivanov II, Zhou L, Littman DR. Transcriptional regulation of Th17 cell differentiation. Semin Immunol. 2007;19(6):409-17. DOI 10.1016/j.smim.2007.10.011.

II Ivanov L Zhou DR Littman Transcriptional regulation of Th17 cell differentiationSemin Immunol.200719640941710.1016/j.smim.2007.10.011

19. Bedoya SK, Lam B, Lau K, Larkin J. Th17 cells in immunity and autoimmunity. Clin Dev Immunol. 2013;2013:986789. DOI 10.1155/2013/986789.

SK Bedoya B Lam K Lau J Larkin Th17 cells in immunity and autoimmunityClin Dev Immunol.2013201398678998678910.1155/2013/986789

20. Zhou L, Ivanov II, Spolski R, Min R, Shenderov K, Egawa T, et al. IL-6 programs TH-17 cell differentiation by promoting sequential engagement of the IL-21 and IL-23 pathways. Nat Immunol. 2007;8(9):967-74. DOI 10.1038/ni1488.

L Zhou II Ivanov R Spolski R Min K Shenderov T Egawa IL-6 programs TH-17 cell differentiation by promoting sequential engagement of the IL-21 and IL-23 pathwaysNat Immunol.20078996797410.1038/ni1488

21. Capone A, Volpe E. Transcriptional Regulators of T Helper 17 Cell Differentiation in Health and Autoimmune Diseases. Front Immunol. 2020;11:348. DOI 10.3389/fimmu.2020.00348.

A Capone E Volpe Transcriptional Regulators of T Helper 17 Cell Differentiation in Health and Autoimmune DiseasesFront Immunol.20201134834810.3389/fimmu.2020.00348

22. Cua DJ, Tato CM. Innate IL-17-producing cells: the sentinels of the immune system. Nat Rev Immunol. 2010;10(7):479-89. DOI 10.1038/nri2800.

DJ Cua CM Tato Innate IL-17-producing cells: the sentinels of the immune systemNat Rev Immunol.201010747948910.1038/nri2800

23. Korn T, Bettelli E, Oukka M, Kuchroo VK. IL-17 and Th17 Cells. Annu Rev Immunol. 2009;27:485-17. DOI 10.1146/annurev.immunol.021908.132710.

T Korn E Bettelli M Oukka VK Kuchroo IL-17 and Th17 CellsAnnu Rev Immunol.20092748541710.1146/annurev.immunol.021908.132710

24. Maddur MS, Miossec P Fau-Kaveri SV, Kaveri Sv Fau-Bayry J, Bayry J. Th17 cells: biology, pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategies. Am J Pathol. 2012;181(1):8-18. DOI 10.1016/j.ajpath.2012.03.044.

MS Maddur SV Miossec P Fau-Kaveri J Kaveri Sv Fau-Bayry J Bayry Th17 cells: biology, pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategiesAm J Pathol.2012181181810.1016/j.ajpath.2012.03.044

25. Wu D, Yang XO. TH17 responses in cytokine storm of COVID-19: An emerging target of JAK2 inhibitor Fedratinib. J Microbiol Immunol Infect. 2020;53(3):368-70. DOI 10.1016/j.jmii.2020.03.005.

D Wu XO Yang TH17 responses in cytokine storm of COVID-19: An emerging target of JAK2 inhibitor FedratinibJ Microbiol Immunol Infect.202053336837010.1016/j.jmii.2020.03.005

26. Ruiz de Morales JMG, Puig L, Daudén E, Cañete JD, Pablos JL, Martín AO, et al. Critical role of interleukin (IL)-17 in inflammatory and immune disorders: An updated review of the evidence focusing in controversies. Autoimmun Rev. 2020;19(1):102429. DOI 10.1016/j.autrev.2019.102429.

JMG Ruiz de Morales L Puig E Daudén JD Cañete JL Pablos AO Martín Critical role of interleukin (IL)-17 in inflammatory and immune disorders: An updated review of the evidence focusing in controversiesAutoimmun Rev.202019110242910242910.1016/j.autrev.2019.102429

27. Onishi RM, Gaffen SL. Interleukin-17 and its target genes: mechanisms of interleukin-17 function in disease. Immunology. 2010;129(3):311-21. DOI 10.1111/j.1365-2567.2009.03240.x.

RM Onishi SL Gaffen Interleukin-17 and its target genes: mechanisms of interleukin-17 function in diseaseImmunology2010129331132110.1111/j.1365-2567.2009.03240.x

28. Monin L, Gaffen SL. Interleukin 17 Family Cytokines: Signaling Mechanisms, Biological Activities, and Therapeutic Implications. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018;10(4):a028522. DOI 10.1101/cshperspect.a028522.

L Monin SL Gaffen Interleukin 17 Family Cytokines: Signaling Mechanisms, Biological Activities, and Therapeutic ImplicationsCold Spring Harb Perspect Biol.2018104a028522a02852210.1101/cshperspect.a028522

29. Nirula A, Nilsen J, Klekotka P, Kricorian G, Erondu N, Towne JE, et al. Effect of IL-17 receptor A blockade with brodalumab in inflammatory diseases. Rheumatology. 2016;55(suppl_2):ii43-ii55. DOI 10.1093/rheumatology/kew346.

A Nirula J Nilsen P Klekotka G Kricorian N Erondu JE Towne Effect of IL-17 receptor A blockade with brodalumab in inflammatory diseasesRheumatology2016552ii43ii5510.1093/rheumatology/kew346

30. Holloway TL, Rani M, Cap AP, Stewart RM, Schwacha MG. The association between the Th-17 immune response and pulmonary complications in a trauma ICU population. Cytokine. 2015;76(2):328-33. DOI 10.1016/j.cyto.2015.09.003.

TL Holloway M Rani AP Cap RM Stewart MG Schwacha The association between the Th-17 immune response and pulmonary complications in a trauma ICU populationCytokine201576232833310.1016/j.cyto.2015.09.003

31. Mikacenic C, Hansen EE, Radella F, Gharib SA, Stapleton RD, Wurfel MM. Interleukin-17A Is Associated With Alveolar Inflammation and Poor Outcomes in Acute Respiratory Distress Syndrome. Crit Care Med. 2016;44(3):496-02. DOI 10.1097/CCM.0000000000001409.

C Mikacenic EE Hansen F Radella SA Gharib RD Stapleton MM Wurfel Interleukin-17A Is Associated With Alveolar Inflammation and Poor Outcomes in Acute Respiratory Distress SyndromeCrit Care Med.201644349640210.1097/CCM.0000000000001409

32. Piaserico S, Meneguzzo A, Messina F. REPLY TO: Interleukin-17: a potential therapeutic target in COVID-19. J Infect. 2020;81(3):e37-e38. DOI 10.1016/j.jinf.2020.06.063.

S Piaserico A Meneguzzo F Messina REPLY TO: Interleukin-17: a potential therapeutic target in COVID-19J Infect.2020813e37e3810.1016/j.jinf.2020.06.063

33. Gurczynski SJ, Moore BB. IL-17 in the lung: the good, the bad, and the ugly. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018;314(1):L6-L16. DOI 10.1152/ajplung.00344.2017.

SJ Gurczynski BB Moore IL-17 in the lung: the good, the bad, and the uglyAm J Physiol Lung Cell Mol Physiol.20183141L6L1610.1152/ajplung.00344.2017

34. Leija-Martínez JJ, Huang F, Del-Río-Navarro BE, Sanchéz-Muñoz F, Muñoz-Hernández O, Giacoman-Martínez A, et al. IL-17A and TNF-α as potential biomarkers for acute respiratory distress syndrome and mortality in patients with obesity and COVID-19. Medical Hypotheses. 2020;144:109935. DOI 10.1016/j.mehy.2020.109935.

JJ Leija-Martínez F Huang BE Del-Río-Navarro F Sanchéz-Muñoz O Muñoz-Hernández A Giacoman-Martínez IL-17A and TNF-α as potential biomarkers for acute respiratory distress syndrome and mortality in patients with obesity and COVID-19Medical Hypotheses202014410993510993510.1016/j.mehy.2020.109935

35. Sabioni L, De Lorenzo A, Lamas C, Muccillo F, Castro-Faria-Neto HC, Estato V, et al. Systemic microvascular endothelial dysfunction and disease severity in COVID-19 patients: Evaluation by laser Doppler perfusión monitoring and cytokine/chemokine analysis. Microvasc Res. 2020;134:104119. DOI 10.1016/j.mvr.2020.104119.

L Sabioni A De Lorenzo C Lamas F Muccillo HC Castro-Faria-Neto V Estato Systemic microvascular endothelial dysfunction and disease severity in COVID-19 patients: Evaluation by laser Doppler perfusión monitoring and cytokine/chemokine analysisMicrovasc Res.202013410411910411910.1016/j.mvr.2020.104119

36. Cacciapuoti S, De Rosa A, Gelzo M, Megna M, Raia M, Pinchera B, et al. Immunocytometric análisis of COVID patients: A contribution to personalized therapy? Life Sci. 2020;261:118355. DOI 10.1016/j.lfs.2020.118355.

S Cacciapuoti A De Rosa M Gelzo M Megna M Raia B Pinchera Immunocytometric análisis of COVID patients: A contribution to personalized therapy?Life Sci.202026111835511835510.1016/j.lfs.2020.118355

37. Liu Y, Zhang C, Huang F, Yang Y, Wang F, Yuan J, et al. Elevated plasma levels of selective cytokines in COVID-19 patients reflect viral load and lung injury. Natl Sci Rev. 2020;7(6):1003-11. DOI 10.1093/nsr/nwaa037.

Y Liu C Zhang F Huang Y Yang F Wang J Yuan Elevated plasma levels of selective cytokines in COVID-19 patients reflect viral load and lung injuryNatl Sci Rev.2020761003101110.1093/nsr/nwaa037

38. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-06. DOI 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.

C Huang Y Wang X Li L Ren J Zhao Y Hu Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, ChinaLancet20203951022349740610.1016/S0140-6736(20)30183-5

39. Zhao Y, Qin L, Zhang P, Li K, Liang L, Sun J, et al. Longitudinal COVID-19 profiling associates IL-1RA and IL-10 with disease severity and RANTES with mild disease. JCI Insight. 2020;5(13):e139834. DOI 10.1172/jci.insight.139834.

Y Zhao L Qin P Zhang K Li L Liang J Sun Longitudinal COVID-19 profiling associates IL-1RA and IL-10 with disease severity and RANTES with mild diseaseJCI Insight.2020513e13983410.1172/jci.insight.139834

40. Chi Y, Ge Y, Wu B, Zhang W, Wu T, Wen T, et al. Serum Cytokine and Chemokine Profile in Relation to the Severity of Coronavirus Disease 2019 in China. J Infect Dis. 2020;222(5):746-54. DOI 10.1093/infdis/jiaa363.

Y Chi Y Ge B Wu W Zhang T Wu T Wen Serum Cytokine and Chemokine Profile in Relation to the Severity of Coronavirus Disease 2019 in ChinaJ Infect Dis.2020222574675410.1093/infdis/jiaa363

41. Qi D, Yan X, Tang X, Peng J, Yu Q, Feng L, et al. Epidemiological and clinical features of 2019-nCoV acute respiratory disease cases in Chongqing municipality, China: a retrospective, descriptive, multiple-center study. medRxiv. 2020:2020.03.01.20029397. DOI 10.1101/2020.03.01.20029397.

D Qi X Yan X Tang J Peng Q Yu L Feng Epidemiological and clinical features of 2019-nCoV acute respiratory disease cases in Chongqing municipality, China: a retrospective, descriptive, multiple-center studymedRxiv2020202003.01.2002939703.01.2002939710.1101/2020.03.01.20029397

42. Zhang h, Wang X, Fu Z, Luo M, Zhang Z, Zhang K, et al. Potential Factors for Prediction of Disease Severity of COVID-19 Patients. medRxiv . 2020:2020.03.20.20039818. DOI 10.1101/2020.03.20.20039818.

Zhang h X Wang Z Fu M Luo Z Zhang K Zhang Potential Factors for Prediction of Disease Severity of COVID-19 PatientsmedRxiv2020202003.20.2003981803.20.2003981810.1101/2020.03.20.20039818

43. Lucas C, Wong P, Klein J, Castro TBR, Silva J, Sundaram M, et al. Longitudinal analyses reveal immunological misfiring in severe COVID-19. Nature. 2020;584(7821):463-9. DOI 10.1038/s41586-020-2588-y.

C Lucas P Wong J Klein TBR Castro J Silva M Sundaram Longitudinal analyses reveal immunological misfiring in severe COVID-19Nature2020584782146346910.1038/s41586-020-2588-y

44. Sadeghi A, Tahmasebi S, Mahmood A, Kuznetsova M, Valizadeh H, Taghizadieh A, et al. Th17 and Treg cells function in SARS-CoV2 patients compared with healthy controls. J Cell Physiol. 2020;1-11. DOI 10.1002/jcp.30047.

A Sadeghi S Tahmasebi A Mahmood M Kuznetsova H Valizadeh A Taghizadieh Th17 and Treg cells function in SARS-CoV2 patients compared with healthy controlsJ Cell Physiol.202011110.1002/jcp.30047

45. De Biasi S, Meschiari M, Gibellini L, Bellinazzi C, Borella R, Fidanza L, et al. Marked T cell activation, senescence, exhaustion and skewing towards TH17 in patients with COVID-19 pneumonia. Nat Commun. 2020;11(1):3434. DOI 10.1038/s41467-020-17292-4.

S De Biasi M Meschiari L Gibellini C Bellinazzi R Borella L Fidanza Marked T cell activation, senescence, exhaustion and skewing towards TH17 in patients with COVID-19 pneumoniaNat Commun.20201113434343410.1038/s41467-020-17292-4

46. Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020;8(4):420-22. DOI 10.1016/S2213-2600(20)30076-X.

Z Xu L Shi Y Wang J Zhang L Huang C Zhang Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndromeLancet Respir Med.20208442042210.1016/S2213-2600(20)30076-X

47. Gutiérrez-Bautista JF, Rodriguez-Nicolas A, Rosales-Castillo A, Jiménez P, Garrido F, Anderson P, et al. Negative Clinical Evolution in COVID-19 Patients Is Frequently Accompanied With an Increased Proportion of Undifferentiated Th Cells and a Strong Underrepresentation of the Th1 Subset. Front Immunol. 2020;11:596553. DOI 10.3389/fimmu.2020.596553.

JF Gutiérrez-Bautista A Rodriguez-Nicolas A Rosales-Castillo P Jiménez F Garrido P Anderson Negative Clinical Evolution in COVID-19 Patients Is Frequently Accompanied With an Increased Proportion of Undifferentiated Th Cells and a Strong Underrepresentation of the Th1 SubsetFront Immunol.20201159655359655310.3389/fimmu.2020.596553

48. Zheng Z, Peng F, Xu B, Zhao J, Liu H, Peng J, et al. Risk factors of critical & mortal COVID-19 cases: A systematic literature review and meta-analysis. J Infect. 2020;81(2):e16-e25. DOI 10.1016/j.jinf.2020.04.021.

Z Zheng F Peng B Xu J Zhao H Liu J Peng Risk factors of critical & mortal COVID-19 cases: A systematic literature review and meta-analysisJ Infect.2020812e16e2510.1016/j.jinf.2020.04.021

49. Wang X, Fang X, Cai Z, Wu X, Gao X, Min J, et al. Comorbid Chronic Diseases and Acute Organ Injuries Are Strongly Correlated with Disease Severity and Mortality among COVID-19 Patients: A Systemic Review and Meta-Analysis. Research (Wash D C). 2020;2020:2402961. DOI 10.34133/2020/2402961.

X Wang X Fang Z Cai X Wu X Gao J Min Comorbid Chronic Diseases and Acute Organ Injuries Are Strongly Correlated with Disease Severity and Mortality among COVID-19 Patients: A Systemic Review and Meta-AnalysisResearch (Wash D C)20202020240296110.34133/2020/2402961

50. Carter MJ, Fish M, Jennings A, Doores KJ, Wellman P, Seow J, et al. Peripheral immunophenotypes in children with multisystem inflammatory síndrome associated with SARS-CoV-2 infection. Nat Med. 2020;(11):1701-7. DOI 10.1038/s41591-020-1054-6.

MJ Carter M Fish A Jennings KJ Doores P Wellman J Seow Peripheral immunophenotypes in children with multisystem inflammatory síndrome associated with SARS-CoV-2 infectionNat Med.2020111701170710.1038/s41591-020-1054-6

51. Gruber CN, Patel RS, Trachtman R, Lepow L, Amanat F, Krammer F, et al. Mapping Systemic Inflammation and Antibody Responses in Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C). medRxiv . 2020.07.04.20142752. DOI 10.1101/2020.07.04.2014275.

CN Gruber RS Patel R Trachtman L Lepow F Amanat F Krammer Mapping Systemic Inflammation and Antibody Responses in Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C)medRxiv202007.04.2014275207.04.2014275210.1101/2020.07.04.2014275

52. Jean S-S, Lee P-I, Hsueh P-R. Treatment options for COVID-19: The reality and challenges. J Microbiol Immunol Infect. 2020;53(3):436-43. DOI 10.1016/j.jmii.2020.03.034.

S-S Jean P-I Lee P-R Hsueh Treatment options for COVID-19: The reality and challengesJ Microbiol Immunol Infect.202053343644310.1016/j.jmii.2020.03.034

53. Pasrija R, Naime M. The deregulated immune reaction and cytokines release storm (CRS) in COVID-19 disease. Int Immunopharmacol. 2020;90:107225. DOI 10.1016/j.intimp.2020.107225.

R Pasrija M Naime The deregulated immune reaction and cytokines release storm (CRS) in COVID-19 diseaseInt Immunopharmacol.20209010722510722510.1016/j.intimp.2020.107225

54. Allegra A, Pioggia G, Tonacci A, Musolino C, Gangemi S. Cancer and SARS-CoV-2 Infection: Diagnostic and Therapeutic Challenges. Cancers. 2020;12(6):1581. DOI 10.3390/cancers12061581.

A Allegra G Pioggia A Tonacci C Musolino S Gangemi Cancer and SARS-CoV-2 Infection: Diagnostic and Therapeutic ChallengesCancers20201261581158110.3390/cancers12061581

55. Cafarotti S. Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus-2 Infection and Patients With Lung Cancer: The Potential Role of Interleukin-17 Target Therapy. J Thorac Oncol. 2020;15(7):e101-e3. DOI 10.1016/j.jtho.2020.04.015.

S Cafarotti Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus-2 Infection and Patients With Lung Cancer: The Potential Role of Interleukin-17 Target TherapyJ Thorac Oncol.2020157e101e1e310.1016/j.jtho.2020.04.015

56. Xu Q, Chen L, Li X, Zheng J. If skin is a potential host of SARS-CoV-2, IL-17 antibody could reduce the risk of COVID-19. J Am Acad Dermatol. 2020;S0190-9622(20)32905-4. DOI 10.1016/j.jaad.2020.10.084.

Q Xu L Chen X Li J Zheng If skin is a potential host of SARS-CoV-2, IL-17 antibody could reduce the risk of COVID-19J Am Acad Dermatol.2020S01909622(20)32905-410.1016/j.jaad.2020.10.084

57. Frieder J, Kivelevitch D, Haugh I, Watson I, Menter A. Anti-IL-23 and Anti-IL-17 Biologic Agents for the Treatment of Immune-Mediated Inflammatory Conditions. Clin Pharmacol Ther. 2018;103(1):88-101. DOI 10.1002/cpt.893.

J Frieder D Kivelevitch I Haugh I Watson A Menter Anti-IL-23 and Anti-IL-17 Biologic Agents for the Treatment of Immune-Mediated Inflammatory ConditionsClin Pharmacol Ther.201810318810110.1002/cpt.893

58. Ly K, Smith MP, Thibodeaux Q, Reddy V, Liao W, Bhutani T. Anti IL-17 in psoriasis. Expert Rev Clin Immunol. 2019;15(11):1185-94. DOI 10.1080/1744666X.2020.1679625.

K Ly MP Smith Q Thibodeaux V Reddy W Liao T Bhutani Anti IL-17 in psoriasisExpert Rev Clin Immunol201915111185119410.1080/1744666X.2020.1679625

59. O’Rielly DD, Rahman P. A review of ixekizumab in the treatment of psoriatic arthritis. Expert Rev Clin Immunol. 2018;14(12):993-1002. DOI 10.1080/1744666X.2018.1540931.

DD O’Rielly P Rahman A review of ixekizumab in the treatment of psoriatic arthritisExpert Rev Clin Immunol20181412993100210.1080/1744666X.2018.1540931

60. Jomah S, Asdaq SMB, Al-Yamani MJ. Clinical efficacy of antivirals against novel coronavirus (COVID-19): A review. J Infect Public Health. 2020;13(9):1187-95. DOI 10.1016/j.jiph.2020.07.013.

S Jomah SMB Asdaq MJ Al-Yamani Clinical efficacy of antivirals against novel coronavirus (COVID-19): A reviewJ Infect Public Health20201391187119510.1016/j.jiph.2020.07.013

61. Liu P, Huang Z, Yin M, Liu C, Chen X, Pan P, et al. Safety and Efficacy of Ixekizumab and Antiviral Treatment for Patients with COVID-19: A structured summary of a study protocol for a Pilot Randomized Controlled Trial. Trials. 2020;21(1):999. DOI 10.1186/s13063-020-04925-8.

P Liu Z Huang M Yin C Liu X Chen P Pan Safety and Efficacy of Ixekizumab and Antiviral Treatment for Patients with COVID-19: A structured summary of a study protocol for a Pilot Randomized Controlled TrialTrials202021199999910.1186/s13063-020-04925-8

[2]Cómo citar: Úsuga-Úsuga F, García LF, Velásquez-Lopera M. COVID-19: perspectivas terapéuticas en IL-17/Th17. Iatreia. 2022 Ene-Mar;35(1):57-64. DOI https://doi.org/10.17533/udea.iatreia.110

COVID-19: perspectivas terapéuticas en IL-17/Th17**

RESUMEN

PALABRAS CLAVE:

SUMMARY

KEY WORDS: