Introducción
Los feocromocitomas (PCC) y paragangliomas (PGL) son tumores neuroendocrinos raros, productores de catecolaminas. Su incidencia anual combinada es de 0,6 casos por 100.000 personas al año, con una edad habitual de aparición entre los 30 y 50 años (1-3). Son las neoplasias humanas con la mayor carga genética (4,5): hasta el 35 % de los pacientes albergan mutaciones de la línea germinal en uno de más de 20 genes (6), la mayoría con un comportamiento de herencia autosómica dominante (1). Asimismo, el 40 % de los casos están relacionados con un síndrome hereditario, como el von Hippel-Lindau, neurofibromatosis tipo 1, síndromes de PCC/PGL por variantes en la succinato deshidrogenasa (SDH) subunidad B o D y neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (1,7,8).
Todos los tumores tienen un riesgo potencial de metástasis y malignidad, y el descubrimiento de nuevos genes permite predecir su comportamiento (8); a la fecha no se ha logrado una descripción genética completa de estas mutaciones.
La evaluación del genoma del cáncer incluyó estudios en feocromocitoma. Aproximadamente entre el 15 % y el 40 % de las personas con feocromocitoma portan la mutación en la SDH (8), y se detectó el SDHB como el gen más comúnmente mutado en este tipo de tumores por línea germinal (9 %). Sin embargo, solo se han descrito recientemente mutaciones de la subunidad A (SDHA), con una frecuencia notablemente más baja (9,10) y con un riesgo de metástasis al parecer mayor (11,12). Hasta la fecha no existe evidencia diferente a recomendaciones de expertos respecto a su pronóstico y tratamiento, debido a la poca información disponible. Se aconseja realizar al menos un seguimiento estricto durante 10 años de los pacientes que portan estas neoplasias.
Describimos a continuación el caso clínico de un paciente con PCC/PGL asociado a una mutación en SDHA y su evolución posterior al tratamiento quirúrgico.
Presentación de caso clínico
Paciente masculino de 33 años procedente de Medellín, Colombia, con antecedente de consumo de licor, sin antecedentes familiares o personales conocidos.
Durante las pruebas de tamización ambulatoria para identificar hígado graso se hizo una ecografía abdominal que documentó la presencia de una esteatosis hepática leve y una masa suprarrenal izquierda de 32 mm. Se realizó entonces una caracterización por tomografía del abdomen contrastada, con hallazgo de una lesión adrenal izquierda de 38 mm con lavado absoluto >60 % sugestiva de feocromocitoma y asociada a una adenopatía paraaórtica. Se decidió complementar el estudio con pruebas bioquímicas, con reportes de medición de metanefrinas libres en plasma de 101,8 pg/mL (0-90 pg/mL) y normetanefrinas libres en plasma de 165,6 pg/mL (0-180 pg/mL). Las metanefrinas fraccionadas en orina, renina, aldosterona, cortisoluria, cromogranina A, glicemia, función renal, hepática y tiroidea estaban en rangos de normalidad.
Posteriormente se realizó una gammagrafía con I131-meta yodo bencil guanidina (131I-MIBG) que reportó una imagen compatible con feocromocitoma suprarrenal izquierdo asociado a adenopatía paraaórtica izquierda.
Al momento de confirmar el diagnóstico el paciente se encontraba asintomático y normotenso. Se decidió, previo al protocolo de prehidratación, alfa y beta bloqueo secuencial, realizar una adrenalectomía izquierda, con exploración ganglionar retroperitoneal laparoscópica. Se obtuvo el hallazgo quirúrgico de un tumor suprarrenal izquierdo de 4 cm, bien delimitado y sin compromiso extraglandular. Se encontraron adenomegalias pequeñas en retroperitoneo sin una lesión dominante. El procedimiento se llevó a cabo sin complicaciones, con evolución posoperatoria excelente; se egresó sin necesidad de tratamiento farmacológico y con un plan de seguimiento ambulatorio.
Se recibió posteriormente el reporte histológico de la lesión obtenida en cirugía, el cual describió células grandes de citoplasma granular amplio, núcleos centrales hipercromáticos con leve pleomorfismo -algunos atípicos y sin necrosis-, hasta ocho mitosis por campo de gran aumento, una lesión encapsulada sin invasión de tejidos adyacentes y ganglios linfáticos sin metástasis (Figura 1). La inmunohistoquímica fue negativa para citoqueratina e inhibina, la S-100 fue negativa en células neoplásicas y positiva en células sustentaculares. La cromogranina y sinaptofisina fue positiva fuerte y difusa en células neoplásicas. El Ki67 fue del 3 %.
Figura 1:
Histopatología e inmunohistoquímica del tumor adrenal. A. Tinción con hematoxilina y eosina: lesión tumoral (flecha) bien delimitada por una cápsula fibrosa (asterisco) sin evidencia de invasión de tejidos adyacentes. B. Tinción con hematoxilina y eosina: células grandes de citoplasma granular amplio y núcleos centrales hipercromáticos con leve pleomorfismo. C. Inmunohistoquímica: inhibina y S-100 negativas en células neoplásicas. Sinaptofisina y cromogranina positiva fuerte y difusa de células neoplásicas.
Fuente: creación propia
Con estos hallazgos se hizo el diagnóstico de un feocromocitoma sin metástasis ganglionar. Al confirmarlo se solicitó un estudio genético que reportó una mutación para la SDHA que constituyó un síndrome de PCC/PGL tipo 5 por una variante en SDHA. Los estudios genéticos en familiares documentaron esta misma mutación en un hermano que no tiene ninguna manifestación clínica o imagenológica.
En el seguimiento bioquímico del paciente las metanefrinas y normetanefrinas han sido normales (Tabla 1). Su control con resonancia magnética nuclear de abdomen contrastado reportó un nódulo paraaórtico izquierdo hiperintenso, de 12 mm, el cual en la gammagrafía 131I-MIBG fue descrito como una lesión nodular sólida hipercaptante sugestiva de viabilidad tumoral de tipo paraganglioma, sin metástasis, la cual ha permanecido estable al seguimiento con imágenes durante 5 años (criterios RECIST 1.1) (13) (Tabla 1). En junta multidisciplinaria se decidió hacer observación activa del paciente y de la lesión nodular, dada la estabilidad de esta.
Hasta la fecha de la redacción de este manuscrito el paciente ha tenido una enfermedad estable, sin evidencia de elevación en metanefrinas, sin crecimiento del tumor según las imágenes y sin síntomas.
Discusión
Las neoplasias tipo PCC/PGL son tumores neuroendocrinos raros derivados de las células cromafines de la médula suprarrenal o del sistema parasimpático. Se estima una incidencia de un caso por millón de habitantes (menos del 1 % de las neoplasias endocrinas) (4). La mayoría son de carácter benigno, histológicamente indistinguibles de las malignas; la presencia de metástasis es determinante para definir la malignidad (6,14).
El 50 % de estos tumores son descubiertos de manera incidental, mientras que en otros casos existen manifestaciones como hipertensión, diaforesis, palpitaciones y cefalea, que son secundarias al exceso de catecolaminas. Habitualmente se asocian a una disminución de la expectativa de vida, dada la presencia de recurrencias, metástasis o compromiso cardiovascular. La morbilidad y mortalidad están dadas por la hiperproducción de hormonas con manifestaciones cardiovasculares. A la fecha solo el manejo quirúrgico puede curar a quienes la padecen.
Los feocromocitomas y paragangliomas se consideran las neoplasias humanas con mayor grado de herencia; se han identificado mutaciones germinales hasta en el 40 % de los casos y somáticas en el 46 % (5). Los genes habitualmente implicados son NF1, RET, VHL, SDHD, SDHC, SDHB, SDHAF2, SDHA, TMEM127 y MAX. Las mutaciones de la vía de la succinato deshidrogenasa son las más comunes en los PGL (hasta el 15 %), y hasta el 40 % en los casos familiares (5).
Las mutaciones pueden ocurrir en cualquiera de sus subunidades (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD) o en su cofactor SDHAF2. La SDHB es la más comúnmente comprometida, seguido por la mutación de SDHD; las demás mutaciones son más infrecuentes y la SDHA es la menos reportada en grupos familiares (15) (Tabla 2).
Las mutaciones de la SDH se agrupan dentro de un complejo perteneciente al denominado clúster 1, en el cual están los genes que alteran la subunidad catalítica del complejo II de la cadena respiratoria mitocondrial. Esta se encarga de la transferencia de electrones a la ubiquinona, vía final de generación celular de energía encargada de la reducción del oxígeno (11,12).
La disrupción descrita genera un aumento de la glicólisis con acumulación de metabolitos succinato, fumarato y 2-hidroxiglutarato, lo que favorece la hipermetilación del ADN, con posterior inactivación de supresores de genes como el EGL-9 prolil hidroxilasa-1 y -2 (PHD1/2). Esta última es la encargada de hidroxilar el factor inducible de hipoxia alfa (HIF-α). En su ausencia el HIF-α se acumula, lo que promueve así la angiogénesis, invasión tumoral y metástasis (16) (Figura 2).
Figura 2:
Alteraciones asociadas en el ciclo del ácido tricarboxílico. Existe una mutación de diversos genes en el ciclo del ácido tricarboxílico (SDH, Fumarato hidratasa/fumarasa, malato deshidrogenasa 2 e isocitrato deshidrogenasa), la cual genera una alteración en el ciclo y la fosforilación oxidativa. Esto lleva al acúmulo de succinato, fumarato, hidroxiglutarato. Estos actúan como oncometabolitos que favorecen la hipermetilación del ADN e inactivación de genes supresores tumorales. El PHD 1/2 es inactivado, lo que resulta en una menor inactivación de HIF1-α y ubiquitinación/degradación que lleva a su estabilización y promueve la angiogénesis vía VEGF/PDGF, invasión tumoral y metástasis. HIF (factor inducible de hipoxia), PHD (Egl-9 prolil hidroxilasa 1 y 2), VHL (von Hippel Lindau).
Fuente: creación propia
Desde el 2010 se reportó la susceptibilidad genética en PCC/PGL asociada a la SDHA. La información sobre esta mutación es escasa, dada la infrecuencia de su presentación (3 % de los PCC/ PGL). Inclusive algunos paneles genéticos suelen no incluirla dentro del tamizaje, por lo que está infradiagnosticada (16). Aunque existen pocos datos respecto a su penetrancia, se estima que es baja (13 %), a diferencia de la SDHD y SDHB en las que es mayor y que se presentan con tumores múltiples en cuello o retroperitoneales, respectivamente (18).
Más de la mitad de los pacientes presentan la mutación patogénica sin el sentido de la línea germinal c.91C > T (p. Arg31*) como la variante más frecuente (19). Esta tiene tasas de penetrancia bajas, y ocurre habitualmente de manera esporádica (20) en personas sin historia familiar, como el caso de nuestro paciente.
Los tumores asociados a la mutación de SDHA habitualmente tienen un compromiso paraganglionar, por lo que se recomienda realizar imágenes de tórax y de la base del cráneo. Suele presentarse como un fenómeno PCC/PGL con potencial metastásico (aunque menor que en aquellos de carácter hereditario). Puede asociarse a tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales y, con menor frecuencia, a adenomas pituitarios (17,20).
Van der Tuin et al. reportaron 30 casos de pacientes con la mutación germinal de la SDHA, la cual se presenta con un patrón de herencia autosómica dominante (1); suele ser heredada de un padre no afectado y tiene una edad de presentación más temprana (43 años) respecto a los que no la tenían (p < 0,002) (20).
Los tumores primarios PCC/PGL, portadores de la mutación en SDHA, tienden a recurrir más temprano, incluso después de una resección completa (mediana de 12 meses), además de presentar una tendencia metastásica (20). Comparado con las mutaciones clásicas reportadas, los detalles en cuanto a la vigilancia clínica no son claros, debido a la baja prevalencia de la enfermedad. Se recomienda hacer mediciones de metanefrinas e imágenes cada año como mínimo (17).
Estos tumores parecen tener un fenotipo único noradrenérgico o dopaminérgico como aquellos con mutaciones clásicas; las mediciones plasmáticas o urinarias son útiles en su seguimiento. Asimismo, se infiere que la MIBG es inferior a la tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (PET/CT-FDG) para definir la localización y en la vigilancia secuencial, ya que suelen tener menor avidez por la MIBG, lo que aporta un pronóstico desfavorable (19).
En cuanto a su tratamiento, parece no diferir respecto al de los pacientes portadores de otro tipo de mutaciones. Sin embargo, dado que se comporta con un perfil de alto riesgo, la sugerencia es hacer un seguimiento de al menos 10 años en los casos de PCC y de por vida en los de PGL (21).
Es fundamental y necesaria la asesoría genética de los pacientes con PCC/PGL y la realización de pruebas genéticas. Existen pocas recomendaciones respecto al tamizaje en cascada, ya que no se conoce claramente su comportamiento y su penetrancia es baja (10 % al 13 % a los 70 años) (17). Sin embargo, dado que hay un vacío en el conocimiento de estos tumores, deben ofrecerse estudios en cascada a familiares de primer grado, con el fin de facilitar la detección y dar un tratamiento precoz (11,17,21). Se recomienda que, en portadores de este tipo de mutaciones, si no desarrollan ningún tumor relacionado con deficiencia de SDH, se realice un tamizaje al menos cada cinco años y se suspenda hasta los 80 años (18).
Conclusiones
El PCC/PGL es un síndrome de baja incidencia y con alta carga genética. Es necesaria la realización de pruebas genéticas para la detección de mutaciones específicas que puedan influir en su comportamiento.
Las mutaciones del complejo de la SDH son frecuentes, no así para la SDHA, sobre la cual, a la fecha, aún existe incertidumbre respecto a su adecuado asesoramiento, seguimiento y vigilancia. Por el momento debe ser tratada como un alelo de alto riesgo al que se recomienda realizar un seguimiento activo al menos durante 10 años.