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ARTÍCULO ORIGINAL
Resistencia natural a la infección por el VIH-1.
Revisión sistemática de la literatura
Santiago Alarcón-Uribe1 , Wildeman Zapata 2 , Luis Felipe Higuita-Gutiérrez3
1 Microbiólogo y bioanalista. Escuela de Microbiología, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia.
2 Profesor Facultad de Medicina, Universidad Cooperativa de Colombia. Medellín, Colombia.
3 Profesor Facultad de Medicina, Universidad Cooperativa de Colombia. Escuela de Microbiología Universidad de
Antioquia. Medellín, Colombia.
INFORMACIÓN ARTÍCULO
Palabras clave
Inmunidad Innata;
VIH-1;
Revisión Sistemática
Recibido: julio 20 de 2022
Aceptado: septiembre 28 de 2022
Correspondencia:
Luis Felipe Higuita Gutiérrez;
luis.higuita@campusucc.edu.co
Cómo citar: Alarcón-Uribe S, Zapata W, Higui-
ta-Gutiérrez LF. Resistencia natural a la infección
por el VIH-1. Revisión sistemática de la literatu-
ra. Iatreia [Internet]. 2024 Ene-Mar;37(1):63-84.
https://doi.org/10.17533/udea.iatreia.216.
Copyright: © 2023
Universidad de Antioquia.
RESUMEN
Introducción: la investigación sobre la infección por VIH-1 ha permitido
identificar individuos que, a pesar de exponerse en múltiples ocasiones al
virus, no presentan signos de infección. Se conocen como expuestos a VIH
seronegativos o HESN (del inglés HIV-exposed seronegative). Esto sugiere la
existencia de mecanismos de resistencia natural al VIH-1.
Objetivo: describir la información disponible en la literatura sobre los HESN
y sus mecanismos de resistencia natural.
Métodos: se realizó una revisión sistemática de la literatura de enfoque
amplio en seis bases de datos y se siguieron las etapas de la guía PRISMA. El
análisis de la información se hizo con frecuencias absolutas, relativas y con
un análisis de redes de colaboración científica en Ghepi.
Resultados: se encontraron 124 artículos que suman 4079 individuos
HESN. La comunidad científica interesada en este tema estuvo conformada
por 688 investigadores de Estados Unidos, Italia, Canadá, España, Brasil y
Colombia. Los criterios para definir a un individuo como HESN fueron alta-
mente variables. Se identificaron 33 mecanismos diferentes relacionados
con la resistencia natural al VIH-1, dentro de los cuales el más común fue los
factores solubles en mucosas y sangre periférica (30,6%), seguido por la mu-
tación Δ32 (14,5%), los alelos KIR/HLA (10,5%) y la IgA neutralizante (10,5%).
Conclusiones: existe una comunidad científica consolidada con interés
en estudiar la resistencia natural a la infección por VIH-1. Se observó una
significante diversidad en los mecanismos inmunológicos involucrados en
la resistencia natural al virus y una alta heterogeneidad en los criterios para
definir las poblaciones como HESN.
IATREIA. Vol. 37 Núm. 1. (2024). DOI 10.17533/udea.iatreia.216

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ORIGINAL ARTICLE
Natural Resistance to HIV-1: A Systematic Review
Santiago Alarcón-Uribe1 , Wildeman Zapata 2 , Luis Felipe Higuita-Gutiérrez3
1 Microbiologist and bioanalyst. School of Microbiology, University of Antioquia. Medellin, Colombia.
2 Professor, Faculty of Medicine, Cooperative University of Colombia. Medellin, Colombia.
3 Professor, Faculty of Medicine, Cooperative University of Colombia. School of Microbiology, University of Antio-
quia. Medellín, Colombia.
ARTICLE INFORMATION
Keywords
Immunity Innate;
HIV1;
Systematic Review
Received: July 20, 2022
Accepted: September 28, 2022
Correspondence:
Luis Felipe Higuita Gutiérrez;
luis.higuita@campusucc.edu.co
How to cite: Alarcón-Uribe S, Zapata W, Hi-
guita-Gutiérrez LF. Natural Resistance to HIV-1:
A Systematic Review. Iatreia [Internet]. 2024
Jan-Mar;37(1):63-84.
https://doi.org/10.17533/udea.iatreia.216
Copyright: © 2023
Universidad de Antioquia.
ABSTRACT
Introduction: Research on HIV-1 infection has led to the identification of
individuals who, despite repeated exposure to the virus, show no signs of
infection. These individuals are termed as HIV-exposed seronegative (HESN),
indicating potential mechanisms of natural resistance to HIV-1.
Objective: To outline the available literature on HESN individuals and their
mechanisms of natural resistance.
Methods: A comprehensive systematic literature review was conducted
across six databases, adhering to the PRISMA guidelines. Data analysis in-
volved absolute and relative frequencies, as well as a scientific collaboration
network analysis using Ghepi.
Results: 124 articles were found, encompassing 4,079 HESN individuals.
The scientific community focused on this topic comprised 688 researchers
from the United States, Italy, Canada, Spain, Brazil, and Colombia. The crite-
ria for designating an individual as HESN were highly variable. 33 distinct
mechanisms associated with natural resistance to HIV-1 were identified.
The most prevalent were soluble factors in mucosal and peripheral blood
(30.6%), followed by the Δ32 mutation (14.5%), KIR/HLA alleles (10.5%), and
neutralizing IgA (10.5%).
Conclusions: A solid scientific community is actively exploring natural re-
sistance to HIV-1 infection. There is notable diversity in the immunological
mechanisms involved in natural virus resistance and significant variability in
the criteria defining HESN populations.
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INTRODUCCIÓN
La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) conduce a un patrón de progresión
que se manifiesta como un síndrome agudo inicial, seguido de un período prolongado de latencia
clínica y posteriormente una enfermedad clínicamente manifiesta, caracterizada por la aparición de
infecciones oportunistas y tumores producto de la pérdida de linfocitos T CD4+ y la alteración del
sistema inmunológico, conocida como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (1-2).
El VIH-1/SIDA constituye un grave problema de salud pública que impacta negativamente aspec-
tos biológicos, económicos, socioculturales y psicológicos de quien padece la infección (3). En térmi-
nos epidemiológicos, se estima que desde el inicio de la pandemia del VIH a inicios de la década de los
80, alrededor de 84,2 millones de personas han contraído la infección. Para el año 2021 se calculó que
38,4 millones vivían con VIH-1 en todo el mundo y 1,5 millones contrajeron la infección en el mismo
año. Alrededor de 40,1 millones han fallecido por enfermedades relacionadas con el SIDA desde el
comienzo de la epidemia (4) y se estima que 650.000 personas murieron por esta causa en el 2021 (4).
Para tratar de comprender la infección y encontrar alternativas terapéuticas se han realizado com-
plejas investigaciones a nivel mundial. Uno de los tópicos en los que se ha visto un interés creciente es
en la identificación de diferentes grupos de individuos que, a pesar de exponerse por diferentes vías y
en múltiples ocasiones al VIH-1, no presentan evidencia clínica ni serológica de la infección. Estos indi-
viduos son conocidos como expuestos seronegativos o HESN (del inglés, HIV-exposed seronegative). El
interés por estudiar lo que ocurre en estos individuos se debe a que pueden proporcionar evidencia
de mecanismos de resistencia natural, tanto inmunológicos como genéticos, a la infección por el VIH-
1. Esta información podría usarse en el diseño de vacunas, tratamientos preventivos o curativos frente
a la infección (5-6). Los HESN se pueden clasificar en tres grandes grupos: i) parejas serodiscordantes, ii)
personas con comportamientos sexuales de alto riesgo, incluidos los trabajadores sexuales comercia-
les y los hombres que tienen sexo con hombres (HSH) e iii) individuos expuestos de manera no sexual,
incluidos los usuarios de drogas intravenosas (UDI), bebés nacidos de madres infectadas por el VIH,
hemofílicos y otros expuestos a productos sanguíneos contaminados (7).
Algunos de los mecanismos de resistencia natural al VIH-1 que se han estudiado en HESN in-
cluyen factores genéticos e inmunológicos. El factor genético más importante es la mutación delta
32 (Δ32), la cual es una deleción de 32 pares de bases en el gen que codifica para el correceptor
CCR5, necesario en la mediación de la entrada del virus a las células CD4+. Esta mutación impide la
expresión de este correceptor en la superficie celular y como resultado las personas homocigotas
para la mutación (CCR5 Δ32/Δ32) son resistentes a la infección por cepas virales con tropismo por
el CCR5 (8). De hecho, el trasplante de células madre de donantes homocigotos CCR5 Δ32/Δ32 en
individuos infectados por el VIH-1 resultó en la cura esterilizante de la infección por este virus (1,9).
Entre los factores inmunológicos se destaca la producción de diferentes quimiocinas que se
unen al CCR5 (RANTES, MIP-1a, MIP-1b), los anticuerpos anti-VIH-1 (IgG e IgA), la activación de célu-
las T específicas del VIH-1 y las células NK y factores solubles en mucosas, que son el principal sitio
de entrada del VIH-1 (10). Debido a que estos factores no están presentes en todos los HESN, se
sugiere que la resistencia natural a la infección por el VIH-1 es un evento multifactorial en el que se
ven involucrados tanto aspectos del hospedero como del virus (11).
Teniendo en cuenta lo anterior, se diseñó este estudio con el objetivo de describir la informa-
ción disponible en la literatura acerca de los diferentes grupos de HESN estudiados y de los meca-
nismos de resistencia natural a la infección por el VIH-1 reportados. Esto permitiría identificar los
criterios para la definición y clasificación de los HESN, así como los mecanismos de resistencia natu-
ral que puedan representar nuevos blancos terapéuticos. Del mismo modo, permitiría condensar la
información que se encuentra atomizada en la literatura e identificar los lugares y los investigadores
más interesados en esta temática, así como los países en los que la investigación es exigua.

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METODOLOGÍA
Tipo de estudio
Se hizo una revisión sistemática de la literatura de enfoque amplio según la colaboración Cochrane
y se siguieron las etapas de identificación, tamización, elección e inclusión consignadas en la guía
PRISMA.
Identificación
En la construcción de la estrategia de búsqueda se seleccionaron palabras clave relacionadas con
el virus (Human Immunodeficiency Virus) y con la resistencia natural (Natural resistance, ESN, Exposed
seronegative, HESN, HIV-1-exposed seronegative individuals, Natural Immunity, Native Immunity, highly
exposed persistently seronegative, HEPS). Las palabras clave relacionadas con el virus se combinaron
con el operador booleano OR y con el operador AND para cada uno de los términos relacionados
con la resistencia natural.
Cada estrategia de búsqueda se hizo en seis bases de datos y algunos de los algoritmos utiliza-
dos fueron: en Pubmed, ((HIV[Title/Abstract]) OR Human Immunodeficiency Virus[Title/Abstract])
AND Natural resistance[Title/Abstract])]; en Science Direct, title, abstract, keywords: (HIV OR “human
immunodeficiency virus”) AND “Natural resistance”; en Scielo, (ab:(HIV)) OR (ab:(“Human Immuno-
deficiency Virus”)) AND (ab:(“ESN”)); en Scopus, (TITLE-ABS-KEY (hiv) AND TITLE-ABS-KEY (“Human
Immunodeficiency Virus”) AND TITLE-ABS-KEY(“Exposed seronegative”)); y en Embase, (hiv:ti,ab,kw
OR ‘human immunodeficiency virus’:ti,ab,kw) AND ‘natural resistance’:ti,ab,kw. Los criterios de bús-
queda se aplicaron al título, resumen o palabras clave. En total se hicieron 54 búsquedas y esta
etapa finalizó con la identificación de artículos duplicados.
Tamización
Los artículos identificados fueron tamizados con la lectura del resumen y la aplicación de los si-
guientes criterios de inclusión: i) que estuvieran escritos en inglés, español o portugués, ii) que
fueran artículos originales, iii) que el tópico central fuera la resistencia natural al VIH-1, iv) que fueran
realizados en humanos (no se incluyen estudios in vitro o en modelos animales) y v) que fueran
investigaciones diferentes a ensayos clínicos o reportes de caso.
Elección
Los artículos tamizados fueron leídos en texto completo y se excluyeron aquellos que: i) no especi-
ficaban el número de pacientes incluidos, ii) no especificaban el país de procedencia de la cohorte,
iii) no describían el tipo de HESN estudiado o la definición de HESN empleada para su clasificación,
iv) la población de estudio fuera controladores élite, v) no hubiera claridad en el mecanismo de
resistencia a la infección por VIH-1 que se estudió y vi) no se tuviera acceso al texto completo.
Inclusión
Los artículos que pasaron las etapas previas fueron organizados en Microsoft Excel y se les extrajo
información relacionada con la publicación (autor, título, año de publicación, tipo de estudio), in-
formación relacionada con la población (tipo de HESN incluido, número de pacientes, país de pro-
cedencia de la cohorte y definición de HESN), con el tipo de resistencia (genética, inmunológica o
una combinación de ellos) y mecanismo de resistencia estudiado (polimorfismos y mutaciones en
genes del sistema de quimiocinas, complejo mayor de histocompatibilidad, apoptosis, inmunidad
innata, inmunidad adaptativa y factores solubles).

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Evaluación de la reproducibilidad
La estrategia de búsqueda y la extracción de la información fue realizada por dos investigadores de
manera independiente; las discrepancias fueron resueltas por consenso o referencia a un tercer in-
vestigador. La reproducibilidad en la extracción de la información fue evaluada con el índice Kappa
y el coeficiente de correlación intraclase.
Análisis de la información
El análisis de la información se hizo con el cálculo de frecuencias absolutas y relativas. Los análisis se
hicieron en SPSS. La construcción y análisis de las redes de colaboración científica se hicieron con
el software Ghepi 0.9.2.
RESULTADOS
En la búsqueda inicial se identificaron 2927 artículos, los cuales se redujeron a 1062 después de
eliminar duplicados (1865). Luego, se disminuyeron a 208 tras aplicar los criterios de inclusión y,
finalmente, se obtuvieron 124 al aplicar los criterios de exclusión (Figura 1).
Figura 1. Algoritmo de selección de estudios siguiendo las etapas de la guía PRISMA
Fuente: elaboración propia

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La comunidad científica en relación con el estudio de la resistencia natural al VIH-1 estuvo
conformada por 688 investigadores de países como Estados Unidos, Italia, Canadá, España, Brasil y
Colombia, entre otros. La red de autores presentó una modularidad de 0,896 (1,0 es el máximo posi-
ble), lo que indica la presencia de abundantes grupos que están colaborando para producir nuevo
conocimiento científico en el tema (Figura 2).
Figura 2. Redes de colaboración científica con relación a la investigación en HESN
Se muestra el mapeo de relaciones entre los investigadores, según el país de procedencia. En lila se encuentran investiga-
dores de Estados Unidos, en verde de Italia, en turquesa de Canadá, en negro de España, en azul de Brasil, en salmón de
Colombia, en gris las otras regiones.
Fuente: elaboración propia
Los 124 artículos incluyeron 141 poblaciones de 24 países diferentes y 9 estudios multicéntricos
que en total suman 4079 personas HESN. En Italia (n = 28), Kenia (n = 21), Colombia (n = 15) e India
(n = 11) se concentra el 53,3% de las poblaciones estudiadas. En los estudios hubo diferentes tipos

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de HESN con predominio de parejas serodiscordantes (64,5%), seguido de trabajadoras sexuales
(17,7%) y UDI (9,2%). Otras poblaciones incluidas en menor proporción fueron HSH (4,3%), hijos de
madres VIH-1 positivo (3,5%) y hemofílicos (0,7%) que recibieron transfusiones entre los años 1979
y 1984 (Figura 3).
Figura 3. Distribución geográfica de las poblaciones HESN investigadas
Los colores más intensos en el mapa muestran los países de procedencia más frecuentes de las poblaciones HESN (Kenia,
Italia, Colombia). El gráfico de sectores muestra la proporción de cada tipo de HESN en cada país (parejas discordantes,
hombres que tienen sexo con hombres, hemofílicos, usuarios de drogas intravenosas, hijos de madres VIH positivas).
Fuente: elaboración propia
El criterio para definir a un individuo como HESN varió dependiendo de la población, así: los
hombres que tienen sexo con hombres se consideraron HESN si tuvieron relaciones sexuales anales
receptivas con parejas del mismo sexo que fuesen VIH-1 positivas o si tuvieron múltiples relaciones
sexuales de alto riesgo (entre 2,5 y 6 parejas al año) en meses anteriores, además de ser seronegati-
vos al inicio de la investigación. Para las trabajadoras sexuales se tuvo en cuenta que fuesen mujeres
activas en el trabajo sexual y que, a pesar de la exposición de alto riesgo, permanecieran serone-
gativas durante al menos tres años de seguimiento. Las parejas serodiscordantes se consideraron
HESN si tenían antecedentes de múltiples relaciones sexuales sin protección (entre 11 eventos en
3 meses y 100 eventos en 12 años) con una pareja seropositiva dentro de los tres meses anteriores
al ingreso del estudio y que tuvieran un resultado negativo con la prueba ELISA o Western Blot. Las
demás definiciones según el tipo de población se resumen en la Tabla 1.

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Tabla 1. Criterio para establecer la clasificación de los HESN y la definición según los artículos revisados
Tipo de HESN Criterio HESN Referencias
Hombres que tienen
sexo con hombres
(HSH)
Relaciones sexuales anales receptivas con parejas
del mismo sexo con estado VIH-1 positivo o
múltiples relaciones (entre 2,5 y 6 parejas al año)
de alto riesgo en meses anteriores a la inscripción
del estudio y, además, que sean seronegativos al
momento de la inscripción en el estudio.
30,59,83,106,116,134
Trabajadoras sexuales
Mujeres activas en el trabajo sexual que han per-
manecido seronegativas a pesar de la exposición
de alto riesgo, o que son VIH-1 negativas por
técnicas de PCR durante al menos 3 a 7 años de
seguimiento.
19,20,24,28,35,48,53,54,55,58,61,69,70,90,9
1,92,117,120,121,122,123,124,128,141,143
Parejas discordantes
Antecedentes de múltiples relaciones sexuales
sin protección (entre 11 eventos en 3 meses y
100 eventos en 12 años) dentro de los 3 meses
anteriores al ingreso del estudio con una pareja
seropositiva para el VIH-1. El estado seronegativo
se confirmó con una prueba de ELISA o Western
Blot.
2,11,18,25,29,31,33,34,36,37,38,3
9,40,41,42,43,45,46,47,49,50,51,5
2,56, 60,62,63,64,66,67,68,71,72,
74,75,76,77,78,79,80, 81,
82,84,85,86,87,88,89,93,
94,95,97,98,99,100,101,
102,103,104,108,109, 110,
111,112,113,115,117, 118,
119,123,125,126,127,129,
130,131,135,136,137, 138, 139,140,142,142
Usuarios de drogas
inyectables (UDI)
Antecedentes de uso de drogas inyectables con
alto riesgo de contagio al VIH-1 por compartir
repetidamente la misma jeringa con personas
seropositivas para el VIH-1 o de compartir jeringa
más de 3 veces con personas con estado VIH-1
desconocido.
34,44,57,65,73,75,84,
105,107,123,127,133,142
Hijos de madres VIH-1
+
Recién nacidos expuestos al VIH-1 en el útero
o después del parto. Todos los individuos se
volvieron seronegativos a los 18 meses de edad y
el estado serológico se confirmó por una prueba
de ELISA o PCR.
25,51,96,114,132
Hemofílicos
Pacientes con hemofilia A tratados con con-
centrados de FVIII (factor VIII de la coagulación)
derivados de plasma entre 1979 y 1984.
21
Fuente: elaboración propia
Los mecanismos de resistencia que se estudiaron en los HESN fueron variables, aunque los
más frecuentes estuvieron relacionados con la inmunidad adaptativa (33,8%), seguidos por poli-
morfismos en un solo nucleótido (SNP) (20,2%) y factores solubles (en mucosas y sangre periférica)
(20,2%). Otros mecanismos abordados con menos frecuencia incluyeron aspectos relacionados con
la inmunidad innata (9,7%), el complejo mayor de histocompatibilidad (8,1%) y polimorfismos y mu-
taciones en genes del sistema de quimiocinas (8,1%). Al desagregar por tipo de HESN se encontró
que en las parejas discordantes se estudiaron todos los mecanismos enunciados con predominio
de la inmunidad adaptativa, los SNP y los factores solubles. En las trabajadoras sexuales los estudios
se centraron en la inmunidad adaptativa y los factores solubles, mientras que en los UDI predominó
el estudio de los SNP (Tabla 2).

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Tabla 2. Mecanismos de resistencia evaluados según el tipo de HESN
Mecanismo de resis-
tencia evaluado
Número
de artículos
(%)
Tipo de HESN
Número de pacientes
incluidos en los estudios
citados
Referencia
Polimorfismos y
mutaciones en genes
del sistema de qui-
miocinas
10 (8,1)
HSH 125 106
Parejas discordantes 544 45,47,51,18,72,78,104,115,135
UDI 49 73
Hijos de madres VIH-1 + 6 51
Polimorfismo en un
solo nucleótido 25 (20,2)
Parejas discordantes 1386 33,34,37,38,39,43,46,56,74,75,76,
77,79,81,113,130, 131, 136,139
UDI 363 34,44,57,75,105
Hijos de madres VIH-1 + 190 96,132.
Complejo mayor de
histocompatibilidad 10 (8,1)
Trabajadoras sexuales 162 48,69.
Parejas discordantes 236 11,60,84,98,110,140
UDI 87 84
Hemofílicos 483 21
Inmunidad adapta-
tiva 42 (33,8)
HSH 54 30,116
Trabajadoras sexuales 286 24,53,54,55,61,90,91,92,117,122,
124,128,141
Parejas discordantes 859
2,25,31,36,40,49,50,52,62,63,64,6
7,71,85,86,87,94,95,97,111,112,11
7,118,119,127,129,138
UDI 84 65,127
Hijos de madres VIH-1 + 98 25,114
Inmunidad innata 12 (9,7)
HSH 4 83
Trabajadoras sexuales 58 28,123
Parejas discordantes 173 28,66,88,102,109,123,126, 142
UDI 177 107,123,133,142
Factores solubles 25 (20,2)
HSH 54 59,134
Trabajadoras sexuales 707 19,20,35,58,70,120,121,143
Parejas discordantes 881 41,42,68,80,82,89,93,99,
100,101,103,108,125,137
Fuente: elaboración propia
Finalmente, se identificaron 33 mecanismos diferentes relacionados con la resistencia natural al
VIH-1. El más común de ellos fue la respuesta de células T específicas en el 20,9% de las publicacio-
nes, seguido de los factores solubles (en mucosas y sangre periférica) en el 18,6%, los alelos KIR/HLA
en el 7,5%, IgA neutralizante en el 6,7% y la mutación Δ32 en el 5,2%.
Al desagregar por tipo de población se halló que en las parejas discordantes se encontraron
todos los mecanismos estudiados. En las trabajadoras sexuales se encontró IgA neutralizante, acti-
vidad de las células NK, factores solubles, alelos KIR/HLA y respuesta de células T específicas para el
VIH-1. En los UDI se identificó IgG anti-VIH-1, células NK, mutación en el gen RANTES, alelos KIR/HLA,
respuesta de células T específicas para el VIH-1, polimorfismo en el gen DC-SIGN, polimorfismo en el
gen IL-10, polimorfismo en TLR3 y polimorfismos en genes de la vía de señalización de la vitamina
D (Tabla 3).

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Tabla 3. Mecanismos de resistencia identificados según el tipo de HESN
Mecanismo de resistencia
identificado
Número
de artículos
(%)
Tipo de HESN
Número de pacientes
incluidos en los
estudios citados
Referencia
IgA neutralizante 9 (6,7) Trabajadoras sexuales 72 24,91,117
Parejas discordantes 134 31,85,87,95,117,118
IgG Anti-VIH-1 4 (3,0)
Parejas discordantes 159 25,127
UDI 37 127
Hijos de madres VIH-1 + 17 25
Células NK 12 (8,9)
Trabajadoras sexuales 58 28,123
Parejas discordantes 156 29,66,102,123,126,142
UDI 177 107,123,133,142
Factores solubles 25 (18,6)
HSH 54 59,134
Trabajadoras sexuales 707 19,20,35,58,70,120,121, 143
Parejas discordantes 881 41,42,68,80,82,89,93, 99,
100,101,103,108,125,137
Mutación Delta 32 7 (5,2)
HSH 125 106
Parejas discordantes 331 18,51,72,115,135
Hijos de madres VIH-1 + 6 51
Mutación en el gen RANTES 3 (2,2) Parejas discordantes 96 47,78
UDI 49 73
Alelos KIR/HLA 10 (7,5)
Trabajadoras sexuales 162 48,69
Parejas discordantes 236 11,60,84,98,110,140
UDI 87 84
Hemofílicos 483 21
Respuesta de células T especí-
ficas. 28 (20,9)
HSH 54 30,116
Trabajadoras sexuales 204 53,54,55,61,90,92,124, 128,141
Parejas discordantes 360 3,50,62,63,64,67,71,86,
94,97,111,112,119,129,138
UDI 47 65
Hijos de madres VIH-1 + 81 114
Polimorfismo en DC-SIGN 3 (2,2) Parejas discordantes 97 130,131
UDI 130 57
Alteración en la expresión
de TLRs y producción de
citoquinas
3 (2,2)
HSH 4 83
Parejas discordantes 17 88,109
Polimorfismo en IL-10 6 (4,5)
Parejas discordantes 100 56,74
UDI 20 105
Polimorfismo en APOBEC3G Parejas discordantes 157 37,39,43
Polimorfismo en TLR3 6 (4,5) Parejas discordantes 102 34
UDI 103 34,44
Polimorfismo en genes de la
ruta de la VitD
Parejas discordantes 123 75,79
UDI 91 75
Otros* 18 (13,4)
Trabajadoras sexuales 10 122
Parejas discordantes 1149 33,36,38,40,45,46,49,52,
76,77,81,104,113,136, 139
Hijos de madres VIH-1 + 190 96,132
* Polimorfismos en: HAVCR1 y HAVCR2, CCR5 (59029 A/G), CCL3L1, SDF-1, IL-4 (589 C/T), IL-4Ra (I50V), TNF (-863C/A, -308G/A
y -238G/A), lectina unidora de manosa (+54) exón-1. Haplotipos de ERAP1 y ERAP2. Variantes genéticas en CCR5 y CCR2.
Anticuerpos contra gp120, HLA clase 1, CD4, CCR5.
Fuente: elaboración propia

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IATREIA. Vol. 37 Núm. 1. (2024). DOI 10.17533/udea.iatreia.216
DISCUSIÓN
La investigación sobre la resistencia natural a la infección por el VIH-1 en HESN ha sido clave para
descubrir mecanismos que permitan un mejor control de la infección y de la progresión hacia el
SIDA. Los resultados de esta investigación contribuyen en ese sentido y en el enfoque que se le
debe dar a este campo del conocimiento para continuar la búsqueda de nuevas estrategias tera-
péuticas que permitan mitigar el impacto de esta epidemia.
En esta revisión se evidenció que Italia, Kenia, Colombia y la India tienen el mayor número de
poblaciones HESN estudiadas. La distribución de las cohortes de HESN coincide con las comunida-
des científicas interesadas en el estudio de la resistencia natural al VIH-1. Así, en Italia se encuentran
los autores con mayor modularidad de grado en la red: Biasin, de la Universitá di Milano, y Lopalco,
del San Raffaele Scientific Institute. Por su parte, en Kenia, la frecuencia de estudios de HESN se
explica por tres razones: i) fue el primer país en donde se estudió una población HESN (12), ii) es
una de las regiones del mundo con la más alta prevalencia de VIH-1 (13) y iii) se encuentran autores
con alta modularidad de grado en la red, como Ngugi y Onyango de la University of Nairobi. Por
otro lado, en Colombia se encuentra el grupo de Rugeles y Aguilar-Jiménez de la Universidad de
Antioquia, quienes junto con Zapata de la Universidad Cooperativa de Colombia presentan una de
las modularidades de grado más altas de la comunidad científica en el tema.
Cuando se analizaron los diferentes tipos de cohortes de HESN, se evidenció una pluralidad en la
distribución de dichas cohortes. La diversidad de HESN hallada en este estudio es similar a lo descrito
por otros investigadores que estudian mecanismos relacionados con la resistencia al VIH-1 (11). El pre-
dominio de estudios en parejas serodiscordantes puede explicarse porque la principal vía de contagio
del virus es la sexual (11,14), de manera que en esta población se puede establecer con mayor certeza
la exposición al VIH-1 (mientras se tenga en cuenta la inclusión de parejas monógamas, tanto homo-
sexuales como heterosexuales, en las que se practiquen relaciones sexuales sin protección).
Los criterios para definir un individuo como HESN fueron ampliamente variables. Sin embargo,
un elemento en común fue la no inclusión de variables importantes como la carga viral, además de
no hacer explícito el esquema de tratamiento antirretroviral que estaban recibiendo los pacientes ni
la adherencia al tratamiento, así como tampoco el porcentaje de relaciones sexuales que se tenían
sin protección. Determinar la carga viral y la adherencia al tratamiento es importante ya que de ello
depende que una infección se considere efectiva en su transmisión (15). Al no tener disponible esta
información, no es posible establecer con certeza si las cohortes presentan resistencia a la infección o
no, ya que podrían estar expuestas a cargas virales menores a 1500 copias/ml o, incluso, indetectables,
las cuales no se consideran efectivas para la exposición y transmisión del virus (16). En este sentido, se
sugiere llegar a un consenso en la conceptualización de HESN para cada tipo de población y que esta
definición incluya la cuantificación de la carga viral del individuo fuente de infección.
Los mecanismos de resistencia en las diferentes cohortes de HESN incluyeron factores inmu-
nológico y genéticos. Según lo reportado en la literatura, no existe un consenso sobre los factores
responsables de la resistencia natural a la infección por el VIH-1 (11), por lo que se describen facto-
res inmunológicos y variantes genéticas del huésped (17). Este hallazgo sugiere que la resistencia
natural al VIH-1 es de carácter multifactorial e involucra aspectos inherentes al agente, al huésped
y al ambiente (11,17).
No obstante, hay artículos que defienden el carácter unifactorial de la resistencia a la infección,
especialmente cuando se refieren a la mutación Δ32 (11,17). De hecho, como se mencionó previa-
mente, el trasplante de células madre de donantes homocigotos CCR5 Δ32/Δ32 a personas VIH-1
positivas resultó en la cura esterilizante de la infección por este virus (1,9). Asimismo, se han desa-
rrollado medicamentos enfocados en el bloqueo de la entrada del virus a través del correceptor
CCR5, como el maraviroc (10). Sin embargo, esta mutación no está presente en todos los HESN y se
distribuye principalmente en población caucásica.

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En América del Norte la frecuencia de la mutación en población caucásica es cerca del 10%, mien-
tras que en individuos afroamericanos es menor al 1%. En la población asiática es baja, y se concentra
en la población caucásica de la India y Pakistán, con una frecuencia del 4% y 2% respectivamente. La
frecuencia en población europea se estima en 8,6% y en Latinoamérica se estima una frecuencia del
2,5%. Esta mutación está ausente en población africana, china y japonesa (11,17-18). Lo anterior puede
implicar la presencia de otros mecanismos implicados en la resistencia natural a la infección por el VIH-
1, así que es necesario continuar estudiando a los HESN para buscar mecanismos de resistencia que
permitan establecer nuevas estrategias terapéuticas o complementar las que ya existen.
Los mecanismos de resistencia encontrados en cada cohorte de HESN también fueron muy
variables, lo cual sugiere nuevamente la alta heterogeneidad de este fenómeno. Dentro de estos
se destacaron los factores solubles que son secretados por diferentes células durante el proceso de
respuesta inmune y que muestran capacidad antiviral frente al VIH-1, como las betaquimiocinas, el
factor 1 derivado de células estromales (SDF-1), el factor antiviral de linfocitos T CD8+ (CAF), interfe-
rones, entre otros (17). La gran variabilidad en estos factores, la producción en mucosas —principal
sitio de entrada del virus—, y el hecho de que supriman la infección sin la eliminación de la célula
afectada es quizás la razón por la cual tienen un mayor interés en investigación (18-19).
Por otro lado, se ha descrito que las interacciones de diferentes alelos KIR/HLA están implicadas
en la regulación de la respuesta inmune innata de las células NK y de los linfocitos T, lo que tiene
implicaciones en la inmunidad adaptativa (21). Así, existen alelos HLA muy bien caracterizados que
son responsables de la protección frente a la infección del VIH (HLA-B27 y HLA-B57), de una pro-
gresión más lenta de la infección (HLA-A*0205/*6802, HLA-A*11, HLA-DBR1*13 y -DQB1*06, etc.), y
otros que facilitan su progresión (alelos A*23 y A*24, HLA-B*35Px) (16,21,22,23), por lo que constitu-
yen en una línea de investigación promisoria en este campo.
La trasmisión sexual es una de las principales vías de infección del VIH-1 en algunas poblacio-
nes, como las parejas discordantes, HSH y trabajadoras sexuales, por lo que se podría dar una mayor
activación de la respuesta humoral anti-VIH-1 en mucosas. Las parejas discordantes estables, al estar
expuestas a las mismas cuasiespecies del VIH-1, podrían establecer una mejor respuesta inmune y
control frente al virus; sin embargo, se ha observado una respuesta igualmente protectora de IgA en
trabajadoras sexuales, las cuales podrían estar expuestas a diferentes cuasiespecies (24).
Sumado a lo anterior, en estudios realizados en poblaciones HESN se encontró una respues-
ta inmune humoral mediada por IgG con actividad anti-VIH-1 (10,25), lo que sugiere una relación
entre la exposición al VIH y la secreción de IgA específica al virus. Otra de las posibles causas de
la respuesta específica al VIH mediada por IgG podría ser el resultado de una exposición previa a
cantidades o subunidades no infecciosas del virus (27). Estas evidencias muestran la necesidad de
realizar estudios en estas cohortes con el fin de comprender mejor cómo funciona la inmunidad
humoral en estos individuos.
En diferentes poblaciones HESN se han realizado estudios de células NK, en los que se ha visto
una relación entre la resistencia natural a la infección por el VIH-1 y la activación de este tipo de
población celular (10), así como una mayor actividad citotóxica y producción de citoquinas con
actividad anti-VIH-1 (28-29). Algunos reportes en la literatura señalan que la activación de este tipo
de células se debe a un componente intrínseco que depende de una exposición previa y constante
al virus para que se dé una respuesta efectiva (29). Asimismo, en pacientes HESN se han encontrado
células T CD8 + y CD4 + con respuesta específica frente al virus (30), con producción de citoquinas
tipo IFN-y y una mayor actividad citotóxica que mejora el control de la infección durante la exposi-
ción sexual (31-32).
Entre las limitaciones de este estudio se encuentra que la búsqueda estuvo circunscrita a publi-
caciones en inglés, español y portugués, y si bien estos idiomas reúnen una porción importante de

75Alarcón et al.
IATREIA. Vol. 37 Núm. 1. (2024). DOI 10.17533/udea.iatreia.216
la producción científica, no dan cuenta de la totalidad de ella, en tanto quedan por fuera estudios en
mandarín, italiano, francés y otros idiomas. En el mismo sentido, no se pudo acceder a una proporción
de artículos por no estar disponibles en texto completo. Finalmente, la heterogeneidad en la definición
de HESN y la ausencia de variables como la adherencia terapéutica o la carga viral de los individuos se-
ropositivos no permiten asegurar que las cohortes estudiadas tengan resistencia a la infección; sin em-
bargo, esta limitación pone de manifiesto una debilidad generalizada en los estudios sobre los HESN.
CONCLUSIONES
Este estudio pone en evidencia que hay una comunidad científica consolidada con interés en es-
tudiar la resistencia natural a la infección por VIH-1, particularmente en Italia, Kenia y Colombia.
Muestra, además, una gran diversidad en los mecanismos de la inmunidad innata y adaptativa in-
volucrados en la resistencia natural al virus y refleja una alta heterogeneidad en los criterios para
definir las poblaciones como HESN, con la ausencia de variables biológicamente relevantes que
podrían sesgar los resultados.
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores declaran que no tienen conflicto de interés para la publicación de este trabajo
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