188
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Desórdenes orales potencialmente malignos:
factores de riesgo y expresión de p16 INK4a
María Paula Saade-Rodríguez 1 , Yulia Daniela Guio-Gómez1
1 Médico general. Universidad El Bosque. Bogotá, Colombia.
INFORMACIÓN ARTÍCULO
Palabras clave
Genes P16ink4a;
Leucoplasia Bucal;
Neoplasias de la Boca;
Virus del Papiloma Humano
Recibido: enero 16 de 2023
Aceptado: julio 25 de 2023
Correspondencia:
María Paula Saade-Rodríguez;
mariapsaader@gmail.com
Cómo citar: Saade-Rodríguez MP, Guio-Gómez
YD. Desordenes orales potencialmente malig-
nos: factores de riesgo y expresión de p16 INK4a.
Iatreia [Internet]. 2024 Abr-Jun;37(2):188-199.
https://doi.org/10.17533/udea.iatreia.243
Copyright: © 2024
Universidad de Antioquia.
RESUMEN
La incidencia de los desórdenes orales potencialmente malignos (DOPM)
de cavidad oral ha aumentado en los últimos años, por lo que la identi-
ficación de los factores de riesgo modificables y no modificables, y de la
infección por genotipos del virus de papiloma humano (VPH) de alto ries-
go, se han vuelto objeto de múltiples investigaciones para determinar qué
pacientes tienen mayor riesgo de progresión a carcinoma escamocelular
de cavidad oral (CECO).
El objetivo de esta revisión fue identificar los principales factores de riesgo
descritos para los DOPM y qué investigaciones se han realizado para evaluar
la función de la tinción inmunohistoquímica de p16 INK4a en la progresión
de estas lesiones.
Se realizó una revisión narrativa de la literatura de artículos publicados en
los últimos 50 años en las bases de datos PUBMED, MEDLINE y SCOPUS.
Dentro de lo observado, se encontró que la incidencia de los desórdenes
varía mucho según el sexo y la edad; los principales hábitos de riesgo son
el consumo crónico de alcohol y el tabaquismo. Por último, no se encontró
evidencia suficiente que correlacione la infección por genotipos de VPH de
alto riesgo y la tinción inmunohistoquímica de p16 INK4a para establecer
cuáles lesiones de bajo grado van a malignizarse.
IATREIA. Vol. 37 Núm. 2. (2024). DOI 10.17533/udea.iatreia.243
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Desórdenes orales potencialmente malignos:
factores de riesgo y expresión de p16 INK4a
María Paula Saade-Rodríguez 1 , Yulia Daniela Guio-Gómez1
1 Médico general. Universidad El Bosque. Bogotá, Colombia.
INFORMACIÓN ARTÍCULO
Palabras clave
Genes P16ink4a;
Leucoplasia Bucal;
Neoplasias de la Boca;
Virus del Papiloma Humano
Recibido: enero 16 de 2023
Aceptado: julio 25 de 2023
Correspondencia:
María Paula Saade-Rodríguez;
mariapsaader@gmail.com
Cómo citar: Saade-Rodríguez MP, Guio-Gómez
YD. Desordenes orales potencialmente malig-
nos: factores de riesgo y expresión de p16 INK4a.
Iatreia [Internet]. 2024 Abr-Jun;37(2):188-199.
https://doi.org/10.17533/udea.iatreia.243
Copyright: © 2024
Universidad de Antioquia.
RESUMEN
La incidencia de los desórdenes orales potencialmente malignos (DOPM)
de cavidad oral ha aumentado en los últimos años, por lo que la identi-
ficación de los factores de riesgo modificables y no modificables, y de la
infección por genotipos del virus de papiloma humano (VPH) de alto ries-
go, se han vuelto objeto de múltiples investigaciones para determinar qué
pacientes tienen mayor riesgo de progresión a carcinoma escamocelular
de cavidad oral (CECO).
El objetivo de esta revisión fue identificar los principales factores de riesgo
descritos para los DOPM y qué investigaciones se han realizado para evaluar
la función de la tinción inmunohistoquímica de p16 INK4a en la progresión
de estas lesiones.
Se realizó una revisión narrativa de la literatura de artículos publicados en
los últimos 50 años en las bases de datos PUBMED, MEDLINE y SCOPUS.
Dentro de lo observado, se encontró que la incidencia de los desórdenes
varía mucho según el sexo y la edad; los principales hábitos de riesgo son
el consumo crónico de alcohol y el tabaquismo. Por último, no se encontró
evidencia suficiente que correlacione la infección por genotipos de VPH de
alto riesgo y la tinción inmunohistoquímica de p16 INK4a para establecer
cuáles lesiones de bajo grado van a malignizarse.
IATREIA. Vol. 37 Núm. 2. (2024). DOI 10.17533/udea.iatreia.243
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IATREIA. Vol. 37 Núm. 2. (2024). DOI 10.17533/udea.iatreia.243
REVIEW ARTICLE
Potentially Malignant Oral Disorders: Risk Factors
and p16 INK4a Expression
María Paula Saade-Rodríguez 1 , Yulia Daniela Guio-Gómez1
1 General Practitioner. Universidad El Bosque. Bogotá, Colombia.
ARTICLE INFORMATION
Keywords
Oral Neoplasms,
Oral Leukoplakia,
Human Papillomavirus,
P16ink4a Genes
Received: January 16, 2023
Accepted: July 25, 2023
Correspondence:
María Paula Saade-Rodríguez;
mariapsaader@gmail.com
How to cite: Saade-Rodríguez MP, Guio-
Gómez YD. Potentially Malignant Oral Disor-
ders: Risk Factors and p16 INK4a Exprssion.
Iatreia [Internet]. 2024 Abr-Jun;37(2):188-199.
https://doi.org/10.17533/udea.iatreia.243
Copyright: © 2024
Universidad de Antioquia.
ABSTRACT
The incidence of potentially malignant oral disorders (PMODs) of the oral
cavity has risen in recent years, necessitating the identification of both mo-
difiable and non-modifiable risk factors, as well as infection by high-risk hu-
man papillomavirus (HPV) genotypes. These have become the subject of
numerous studies aimed at determining which patients are at increased
risk of progressing to oral squamous cell carcinoma (OSCC).
The aim of this review was to identify the major risk factors described for
PMODs and to evaluate the research conducted on the role of p16 INK4a
immunohistochemical staining in the progression of these lesions.
A narrative review of the literature published in the last 50 years was con-
ducted using the PUBMED, MEDLINE, and SCOPUS databases. Findings in-
dicate that the incidence of disorders varies significantly by sex and age;
the primary risk habits include chronic alcohol consumption and smoking.
Finally, insufficient evidence was found to correlate high-risk HPV genoty-
pe infection and p16 INK4a immunohistochemical staining in determining
which low-grade lesions will become malignant.
IATREIA. Vol. 37 Núm. 2. (2024). DOI 10.17533/udea.iatreia.243
REVIEW ARTICLE
Potentially Malignant Oral Disorders: Risk Factors
and p16 INK4a Expression
María Paula Saade-Rodríguez 1 , Yulia Daniela Guio-Gómez1
1 General Practitioner. Universidad El Bosque. Bogotá, Colombia.
ARTICLE INFORMATION
Keywords
Oral Neoplasms,
Oral Leukoplakia,
Human Papillomavirus,
P16ink4a Genes
Received: January 16, 2023
Accepted: July 25, 2023
Correspondence:
María Paula Saade-Rodríguez;
mariapsaader@gmail.com
How to cite: Saade-Rodríguez MP, Guio-
Gómez YD. Potentially Malignant Oral Disor-
ders: Risk Factors and p16 INK4a Exprssion.
Iatreia [Internet]. 2024 Abr-Jun;37(2):188-199.
https://doi.org/10.17533/udea.iatreia.243
Copyright: © 2024
Universidad de Antioquia.
ABSTRACT
The incidence of potentially malignant oral disorders (PMODs) of the oral
cavity has risen in recent years, necessitating the identification of both mo-
difiable and non-modifiable risk factors, as well as infection by high-risk hu-
man papillomavirus (HPV) genotypes. These have become the subject of
numerous studies aimed at determining which patients are at increased
risk of progressing to oral squamous cell carcinoma (OSCC).
The aim of this review was to identify the major risk factors described for
PMODs and to evaluate the research conducted on the role of p16 INK4a
immunohistochemical staining in the progression of these lesions.
A narrative review of the literature published in the last 50 years was con-
ducted using the PUBMED, MEDLINE, and SCOPUS databases. Findings in-
dicate that the incidence of disorders varies significantly by sex and age;
the primary risk habits include chronic alcohol consumption and smoking.
Finally, insufficient evidence was found to correlate high-risk HPV genoty-
pe infection and p16 INK4a immunohistochemical staining in determining
which low-grade lesions will become malignant.
190Saade-Rodríguez et al.
IATREIA. Vol. 37 Núm. 2. (2024). DOI 10.17533/udea.iatreia.243
INTRODUCCIÓN
A pesar de las dificultades existentes para determinar la prevalencia de DOPM (1), se estima que
globalmente es entre 2 - 5% (1-3). Esto se debe principalmente a la falta de uniformidad en la reco-
lección y análisis de datos (1). Así como la naturaleza de la población investigada y la metodología
del estudio (4).
En la actualidad no es posible predecir con exactitud los pacientes que pueden o no desarrollar
un CECO, sin embargo, Foy J.P et al. mencionan un riesgo de transformación maligna a CECO entre
el 0,13% al 24% durante periodos de hasta 30 años (5). Si bien es cierto que la displasia de alto grado
y el carcinoma in situ son predictores negativos frente al desarrollo de CECO, no sucede lo mismo
con las displasias de bajo grado. Lo anterior se debe a que solo un pequeño porcentaje de estas se
malignizarán y hasta el momento no es posible, mediante características histológicas, diferenciar
cuáles lesiones de bajo grado pueden malignizarse de aquellas que no lo harán (6-7).
Es por esto que la investigación de posibles marcadores puede contribuir a que se determine
a tiempo la probabilidad de progresión de las displasias de bajo grado y, de esta manera, realizar
una intervención temprana para prevenir su progresión a CECO (8). Sin embargo, para esto es ne-
cesario incorporar estudios que cuenten con encuestas epidemiológicas e información clínica, que
incluyan datos de exposición a los diferentes factores de riesgo. Solo así se lograrán identificar todas
las posibles variables y los biomarcadores que influyen en la progresión de la enfermedad (9-10).
En la actualidad, se utiliza una estrategia para el diagnóstico temprano y pronóstico mejorado del
CECO, que es el screening preventivo. Esta estrategia tiene como objetivo detectar DOPM con el
fin de prevenir su transformación mediante la modificación de factores de riesgo, o diagnosticar la
enfermedad en sus etapas iniciales, ya que un tratamiento oportuno mejora el pronóstico.(5,11).
El objetivo de esta revisión es identificar cuáles han sido los factores de riesgo y los determi-
nantes descritos en la literatura mundial para el desarrollo de DOPM, cuáles son los grupos epide-
miológicos con más incidencia de la enfermedad, la utilidad de las estrategias de screening como la
tinción inmunohistoquímica de P16 INK4a y el reconocimiento de la progresión de los desórdenes
a CECO.
METODOLOGÍA
Realizamos una revisión narrativa con búsqueda bibliográfica exhaustiva de artículos publicados
en los últimos 50 años. La búsqueda se llevó a cabo a partir de las bases de datos PUBMED, MED-
LINE y SCOPUS, se incorporaron los términos MeSH (Medical Subject Headings) o DeCS: Potentially
malignant lesions, Oral cavity, p16 immunohistochemistry, Human papilomavirus, juntamente con el
operador booleano «AND» en idiomas español e inglés.
RESULTADOS
DOPM: definición y epidemiología
Una lesión en cavidad oral puede estar presente en aproximadamente 5 a 15% de la población
(12), la gran mayoría son benignas (13). El 36% de estas lesiones son consideradas DOPM o cance-
rosas (14). Anteriormente se denominaban estos desórdenes con el término de lesiones potencial-
mente malignas de la mucosa oral, las cuales se definían como la transformación morfológica del
epitelio con una probabilidad más alta de transformación a cáncer en comparación con uno de
morfología normal (4). Sin embargo, en el 2020 se realizó el último consenso de desórdenes orales
IATREIA. Vol. 37 Núm. 2. (2024). DOI 10.17533/udea.iatreia.243
INTRODUCCIÓN
A pesar de las dificultades existentes para determinar la prevalencia de DOPM (1), se estima que
globalmente es entre 2 - 5% (1-3). Esto se debe principalmente a la falta de uniformidad en la reco-
lección y análisis de datos (1). Así como la naturaleza de la población investigada y la metodología
del estudio (4).
En la actualidad no es posible predecir con exactitud los pacientes que pueden o no desarrollar
un CECO, sin embargo, Foy J.P et al. mencionan un riesgo de transformación maligna a CECO entre
el 0,13% al 24% durante periodos de hasta 30 años (5). Si bien es cierto que la displasia de alto grado
y el carcinoma in situ son predictores negativos frente al desarrollo de CECO, no sucede lo mismo
con las displasias de bajo grado. Lo anterior se debe a que solo un pequeño porcentaje de estas se
malignizarán y hasta el momento no es posible, mediante características histológicas, diferenciar
cuáles lesiones de bajo grado pueden malignizarse de aquellas que no lo harán (6-7).
Es por esto que la investigación de posibles marcadores puede contribuir a que se determine
a tiempo la probabilidad de progresión de las displasias de bajo grado y, de esta manera, realizar
una intervención temprana para prevenir su progresión a CECO (8). Sin embargo, para esto es ne-
cesario incorporar estudios que cuenten con encuestas epidemiológicas e información clínica, que
incluyan datos de exposición a los diferentes factores de riesgo. Solo así se lograrán identificar todas
las posibles variables y los biomarcadores que influyen en la progresión de la enfermedad (9-10).
En la actualidad, se utiliza una estrategia para el diagnóstico temprano y pronóstico mejorado del
CECO, que es el screening preventivo. Esta estrategia tiene como objetivo detectar DOPM con el
fin de prevenir su transformación mediante la modificación de factores de riesgo, o diagnosticar la
enfermedad en sus etapas iniciales, ya que un tratamiento oportuno mejora el pronóstico.(5,11).
El objetivo de esta revisión es identificar cuáles han sido los factores de riesgo y los determi-
nantes descritos en la literatura mundial para el desarrollo de DOPM, cuáles son los grupos epide-
miológicos con más incidencia de la enfermedad, la utilidad de las estrategias de screening como la
tinción inmunohistoquímica de P16 INK4a y el reconocimiento de la progresión de los desórdenes
a CECO.
METODOLOGÍA
Realizamos una revisión narrativa con búsqueda bibliográfica exhaustiva de artículos publicados
en los últimos 50 años. La búsqueda se llevó a cabo a partir de las bases de datos PUBMED, MED-
LINE y SCOPUS, se incorporaron los términos MeSH (Medical Subject Headings) o DeCS: Potentially
malignant lesions, Oral cavity, p16 immunohistochemistry, Human papilomavirus, juntamente con el
operador booleano «AND» en idiomas español e inglés.
RESULTADOS
DOPM: definición y epidemiología
Una lesión en cavidad oral puede estar presente en aproximadamente 5 a 15% de la población
(12), la gran mayoría son benignas (13). El 36% de estas lesiones son consideradas DOPM o cance-
rosas (14). Anteriormente se denominaban estos desórdenes con el término de lesiones potencial-
mente malignas de la mucosa oral, las cuales se definían como la transformación morfológica del
epitelio con una probabilidad más alta de transformación a cáncer en comparación con uno de
morfología normal (4). Sin embargo, en el 2020 se realizó el último consenso de desórdenes orales
Saade-Rodríguez et al.191IATREIA. Vol. 37 Núm. 2. (2024). DOI 10.17533/udea.iatreia.243
potencialmente malignos, en el cual se definió un DOPM como “cualquier anomalía de la mucosa
oral que se encuentra asociada a un riesgo estadísticamente mayor de desarrollar cáncer oral” (15).
Estas lesiones tienen un riesgo de malignización 5 a 100 veces mayor (11) frente a otras, Napier
et al. indican que los DOPM tienen una tendencia creciente a malignizarse en los primeros 5 años,
después de esto la tasa disminuye, pero el riesgo no desaparece por completo (1). Asimismo, pre-
ceden la aparición de tumores como el CECO (16), el cual es el resultado de un proceso de varios
pasos en los cuales las células normales acumulan múltiples alteraciones genéticas que conllevan a
su transformación en células cancerígenas (17).
Mundialmente, las cifras de incidencia de cáncer de cavidad oral han aumentado en las últimas
décadas, con alrededor de 377.713 casos nuevos, una incidencia de 0,46% y una mortalidad de 0,22
para ambos sexos para el 2020 según los registros del Globocan (el registro global de cáncer, por
sus siglas en inglés: Global Cancer Observatory)(18).
La educación de la población es uno de los factores que podría permitir la disminución de la
incidencia del CECO. Es por esto que la Organización Mundial de Salud (OMS) ha establecido un
sistema de vigilancia mundial con el objetivo de evaluar los factores de riesgo relacionados con su
desarrollo y de este modo generar estrategias de promoción y prevención (19).
Clasificación de DOPM
En el año 2017, la OMS (20) consideró 12 condiciones como lesiones orales potencialmente ma-
lignas, las cuales se modificaron en el último consenso clasificándolas como DOPM y lesiones con
evidencia epidemiológica insuficiente respecto a su potencial de malignización (Tabla 1). La clasifi-
cación de estas lesiones se realiza mediante una biopsia con el fin de determinar su estado histopa-
tológico. Los diferentes estados macroscópicos que se pueden observar van desde hiperqueratosis
epitelial, hiperplasia, hasta displasia de alto grado/carcinoma in situ (21).
Tabla 1. DOPM, OMS, 2020
Desórdenes orales potencialmente malignos (DOPM)
Leucoplasia
Leucoplasia verrugosa proliferativa
Eritroplasia
Fibrosis oral submucosa (FOS)
Liquen plano oral
Queratosis actínica/Queilitis actínica
Lesiones palatinas asociadas con reverse smoking
Lupus eritematoso oral
Disqueratosis congénita
Condiciones agregadas en clasificación del 2020
Lesiones orales liquenoides
Enfermedad oral de injerto contra huésped
Desórdenes con evidencia epidemiológica insuficiente o limitada respecto
a su potencial de malignidad
Epidermólisis bullosa oral
Candidiasis hiperplásica crónica
Hiperplasia verrugosa oral/ hiperplasia exofítica verrugosa
Fuente: elaborada con base en información extraída de (15)
potencialmente malignos, en el cual se definió un DOPM como “cualquier anomalía de la mucosa
oral que se encuentra asociada a un riesgo estadísticamente mayor de desarrollar cáncer oral” (15).
Estas lesiones tienen un riesgo de malignización 5 a 100 veces mayor (11) frente a otras, Napier
et al. indican que los DOPM tienen una tendencia creciente a malignizarse en los primeros 5 años,
después de esto la tasa disminuye, pero el riesgo no desaparece por completo (1). Asimismo, pre-
ceden la aparición de tumores como el CECO (16), el cual es el resultado de un proceso de varios
pasos en los cuales las células normales acumulan múltiples alteraciones genéticas que conllevan a
su transformación en células cancerígenas (17).
Mundialmente, las cifras de incidencia de cáncer de cavidad oral han aumentado en las últimas
décadas, con alrededor de 377.713 casos nuevos, una incidencia de 0,46% y una mortalidad de 0,22
para ambos sexos para el 2020 según los registros del Globocan (el registro global de cáncer, por
sus siglas en inglés: Global Cancer Observatory)(18).
La educación de la población es uno de los factores que podría permitir la disminución de la
incidencia del CECO. Es por esto que la Organización Mundial de Salud (OMS) ha establecido un
sistema de vigilancia mundial con el objetivo de evaluar los factores de riesgo relacionados con su
desarrollo y de este modo generar estrategias de promoción y prevención (19).
Clasificación de DOPM
En el año 2017, la OMS (20) consideró 12 condiciones como lesiones orales potencialmente ma-
lignas, las cuales se modificaron en el último consenso clasificándolas como DOPM y lesiones con
evidencia epidemiológica insuficiente respecto a su potencial de malignización (Tabla 1). La clasifi-
cación de estas lesiones se realiza mediante una biopsia con el fin de determinar su estado histopa-
tológico. Los diferentes estados macroscópicos que se pueden observar van desde hiperqueratosis
epitelial, hiperplasia, hasta displasia de alto grado/carcinoma in situ (21).
Tabla 1. DOPM, OMS, 2020
Desórdenes orales potencialmente malignos (DOPM)
Leucoplasia
Leucoplasia verrugosa proliferativa
Eritroplasia
Fibrosis oral submucosa (FOS)
Liquen plano oral
Queratosis actínica/Queilitis actínica
Lesiones palatinas asociadas con reverse smoking
Lupus eritematoso oral
Disqueratosis congénita
Condiciones agregadas en clasificación del 2020
Lesiones orales liquenoides
Enfermedad oral de injerto contra huésped
Desórdenes con evidencia epidemiológica insuficiente o limitada respecto
a su potencial de malignidad
Epidermólisis bullosa oral
Candidiasis hiperplásica crónica
Hiperplasia verrugosa oral/ hiperplasia exofítica verrugosa
Fuente: elaborada con base en información extraída de (15)
192Saade-Rodríguez et al.
IATREIA. Vol. 37 Núm. 2. (2024). DOI 10.17533/udea.iatreia.243
Dentro de los DOPM más frecuentes se encuentran: leucoplasia oral (LKO), considerada la lesión
precancerosa más común entre los trastornos orales potencialmente malignos, con una prevalencia
global de 2% (22) y una tasa de transformación maligna global estimada para la población total de
3,54% con un rango entre 0,7% a 34% (23 - 24); la eritroplasia, una de las lesiones más frecuentes
en adultos mayores y ancianos, con una prevalencia de 0,02% a 0,83%; el liquen plano oral con una
tasa de transformación maligna anual de aproximadamente 1%, y la fibrosis submucosa oral con
una tasa de transformación maligna de 0,5% (22).
Como se mencionó anteriormente, la leucoplasia oral se ha descrito como una de las lesiones
que con mayor frecuencia puede convertirse en cáncer escamocelular de cavidad oral. La leuco-
plasia oral puede ser, según su manifestación clínica, homogénea y no homogénea. Esta última
se relaciona con un mayor riesgo de malignización (24). Sin embargo, también se ha descrito que
la progresión a CECO es más común en las lesiones erosivas o ulcerativas (eritroplasia) que en las
atróficas (leucoplasias) (25).
La leucoplasia verrugosa proliferativa es una forma agresiva de leucoplasia con altas tasas de
resistencia al tratamiento y altas tasas de malignización (0,1% a 17,5%) (26), que parece ser más pre-
valente en mujeres mayores, sin importar los antecedentes de tabaquismo (22). En 2018, J. Upad-
hyaya et al. realizaron un análisis retrospectivo de la progresión a malignidad de estas lesiones y su
relación con el VPH, en el cual encontraron que la tasa de transformación maligna fue de 45% para
los 20 pacientes a los que se les hizo seguimiento. Sin embargo, el 100% fueron negativos para la
detección de ADN-VPH 16/18 mediante RT-PCR (27). En este estudio tampoco se encontró asocia-
ción estadísticamente significativa entre la progresión a malignidad de los DOPM y p16 INK4a.
Factores de riesgo
Los DOPM están asociados con diversas conductas de riesgo tales como: el consumo de tabaco,
alcohol y el consumo de nuez de betel. Asimismo, se ha sugerido como factor de riesgo la infección
por virus del papiloma humano (11,28).
El virus del papiloma humano (VPH) es un tipo de virus de ADN circular pequeño que infecta
las células epiteliales de la piel o mucosa. La infección oral por VPH a menudo ocurre sin signos ni
síntomas iniciales (29), mientras que algunas personas pueden desarrollar papilomas benignos y
DOPM que pueden llegar a producir cáncer (30). La prevalencia del VPH ha aumentado en la última
década, lo que aumenta la progresión de DOPM a CECO (29).
Debido a lo anterior, en las últimas décadas las investigaciones se han enfocado en el rol que
cumple el VPH en la aparición de DOPM y su malignización (31). En 2017 Zendeli-Bedjeti et al. reali-
zaron un estudio de casos y controles que comparaba a un grupo de 40 pacientes diagnosticados
con DOPM con el grupo control, compuesto por 40 pacientes elegidos aleatoriamente, quienes no
presentaban cambios visibles en la mucosa oral. En este artículo se concluyó que los tipos de VPH
de alto riesgo (VPH-16 y VPH-18) están asociados con trastornos premalignos orales (31).
Por otro lado, en 2016 Pierangeli A. et al., mediante un estudio de casos y controles, identificaron
la presencia de VPH en cavidad oral. El 53,2% de los casos eran VPH positivos en comparación con
los controles cuyo resultado fue de 34,5%. El genotipo prevalente fue VPH 16 para ambos grupos.
Se encontró una mayor tasa de infección por VPH en pacientes diagnosticados con liquen plano
(75%), seguido de papilomatosis (58,3%), otros tipos de lesiones en cavidad oral (41,2%) y por último
en leucoplasia (33,3%). En este se determinó que la presencia de VPH en las lesiones de cavidad oral
era estadísticamente significativa (p = 0,042), por lo que hay un mayor porcentaje de genotipos de
alto riesgo (p = 0,027) (29).
IATREIA. Vol. 37 Núm. 2. (2024). DOI 10.17533/udea.iatreia.243
Dentro de los DOPM más frecuentes se encuentran: leucoplasia oral (LKO), considerada la lesión
precancerosa más común entre los trastornos orales potencialmente malignos, con una prevalencia
global de 2% (22) y una tasa de transformación maligna global estimada para la población total de
3,54% con un rango entre 0,7% a 34% (23 - 24); la eritroplasia, una de las lesiones más frecuentes
en adultos mayores y ancianos, con una prevalencia de 0,02% a 0,83%; el liquen plano oral con una
tasa de transformación maligna anual de aproximadamente 1%, y la fibrosis submucosa oral con
una tasa de transformación maligna de 0,5% (22).
Como se mencionó anteriormente, la leucoplasia oral se ha descrito como una de las lesiones
que con mayor frecuencia puede convertirse en cáncer escamocelular de cavidad oral. La leuco-
plasia oral puede ser, según su manifestación clínica, homogénea y no homogénea. Esta última
se relaciona con un mayor riesgo de malignización (24). Sin embargo, también se ha descrito que
la progresión a CECO es más común en las lesiones erosivas o ulcerativas (eritroplasia) que en las
atróficas (leucoplasias) (25).
La leucoplasia verrugosa proliferativa es una forma agresiva de leucoplasia con altas tasas de
resistencia al tratamiento y altas tasas de malignización (0,1% a 17,5%) (26), que parece ser más pre-
valente en mujeres mayores, sin importar los antecedentes de tabaquismo (22). En 2018, J. Upad-
hyaya et al. realizaron un análisis retrospectivo de la progresión a malignidad de estas lesiones y su
relación con el VPH, en el cual encontraron que la tasa de transformación maligna fue de 45% para
los 20 pacientes a los que se les hizo seguimiento. Sin embargo, el 100% fueron negativos para la
detección de ADN-VPH 16/18 mediante RT-PCR (27). En este estudio tampoco se encontró asocia-
ción estadísticamente significativa entre la progresión a malignidad de los DOPM y p16 INK4a.
Factores de riesgo
Los DOPM están asociados con diversas conductas de riesgo tales como: el consumo de tabaco,
alcohol y el consumo de nuez de betel. Asimismo, se ha sugerido como factor de riesgo la infección
por virus del papiloma humano (11,28).
El virus del papiloma humano (VPH) es un tipo de virus de ADN circular pequeño que infecta
las células epiteliales de la piel o mucosa. La infección oral por VPH a menudo ocurre sin signos ni
síntomas iniciales (29), mientras que algunas personas pueden desarrollar papilomas benignos y
DOPM que pueden llegar a producir cáncer (30). La prevalencia del VPH ha aumentado en la última
década, lo que aumenta la progresión de DOPM a CECO (29).
Debido a lo anterior, en las últimas décadas las investigaciones se han enfocado en el rol que
cumple el VPH en la aparición de DOPM y su malignización (31). En 2017 Zendeli-Bedjeti et al. reali-
zaron un estudio de casos y controles que comparaba a un grupo de 40 pacientes diagnosticados
con DOPM con el grupo control, compuesto por 40 pacientes elegidos aleatoriamente, quienes no
presentaban cambios visibles en la mucosa oral. En este artículo se concluyó que los tipos de VPH
de alto riesgo (VPH-16 y VPH-18) están asociados con trastornos premalignos orales (31).
Por otro lado, en 2016 Pierangeli A. et al., mediante un estudio de casos y controles, identificaron
la presencia de VPH en cavidad oral. El 53,2% de los casos eran VPH positivos en comparación con
los controles cuyo resultado fue de 34,5%. El genotipo prevalente fue VPH 16 para ambos grupos.
Se encontró una mayor tasa de infección por VPH en pacientes diagnosticados con liquen plano
(75%), seguido de papilomatosis (58,3%), otros tipos de lesiones en cavidad oral (41,2%) y por último
en leucoplasia (33,3%). En este se determinó que la presencia de VPH en las lesiones de cavidad oral
era estadísticamente significativa (p = 0,042), por lo que hay un mayor porcentaje de genotipos de
alto riesgo (p = 0,027) (29).
Saade-Rodríguez et al.193IATREIA. Vol. 37 Núm. 2. (2024). DOI 10.17533/udea.iatreia.243
Además, una investigación realizada por hibridación in situ reporta que existe una relación en-
tre el VPH, la leucoplasia oral y la progresión de trastornos precancerosos orales (32). Otro artículo
investiga el ADN del VPH 6/11, 16 y 18 en 72 muestras de leucoplasia oral, en el 22% de estos casos
de leucoplasia oral son VPH positivo (33). En DOPM, tales como el liquen plano oral, se puede iden-
tificar el VPH con mayor frecuencia que en un tejido histológicamente sano.
Incidencia según sexo
El sexo es uno de los factores de riesgo descritos que puede potenciar la aparición de los DOPM.
Se ha descrito que estas lesiones son dos veces más comunes en los hombres que las mujeres (34).
Además, cuando se hace la distinción según el tipo de lesión, las LKO son más frecuentes en el sexo
femenino, pero esta información puede variar según el país en el que se realice el estudio (1). Por
ejemplo, en algunos países como Suecia la distribución es similar entre ambos sexos (35), en con-
traposición con Hungría donde la razón hombre-mujeres es de 3:1, aunque hay mayor tendencia
a la transformación maligna de los desórdenes en el sexo femenino (36). En California, la razón fue
similar para ambos sexos y también se observó una mayor tendencia a la malignización en el sexo
femenino (37).
Consumo de alcohol y tabaco
Existen otros factores de riesgo descritos como el consumo de tabaco (el riesgo es proporcional a la
cantidad de tabaco y el tiempo en que se fumó) y bebidas alcohólicas (34). En la literatura se descri-
be que la LKO y la eritroplasia oral son las más asociadas con los dos factores previamente descritos
y que la LKO es seis veces más común en fumadores que en no fumadores (22).
Edad
Adicionalmente, la aparición de estas lesiones y su progresión a cáncer es más frecuente en perso-
nas que tienen más de 55 años. Sin embargo, la edad ha variado con los años debido a los cambios
en las prácticas sexuales y la relación que esto ha generado con la infección por el VPH (34).
Características de la lesión
Otros factores de riesgo importantes que pueden asociarse a la transformación maligna de la leuco-
plasia son, por ejemplo: la duración prolongada de la leucoplasia, leucoplasia idiopática (en no fu-
madores), tamaño mayor a 200 mm 2
, infección por Candida albicans, tipo no homogéneo y displasia
epitelial. Los dos últimos son los indicadores con mayor potencial de malignización (22).
Bases genéticas DOPM
Pese a que no existen aún marcadores moleculares definitivos para predecir la progresión de una
mucosa histológicamente normal o de un DOPM a cáncer, ciertas alteraciones genéticas, como lo
son la aneuploidía y el número de copias aberrantes en el ADN (CNA), se pueden utilizar como mar-
cadores de daño al ADN y de exposición genotóxica, que promueven la inestabilidad cromosómica
y pueden fomentar la progresión tumoral (38).
Por su parte, las ganancias de copias en el cromosoma 8q pueden evidenciarse como un even-
to temprano en displasias de bajo grado (39).Este cambio puede observarse también en tumores
invasivos (40). Sin embargo, Garnis et al. hacen énfasis en que las alteraciones que se observan en
displasias de alto grado/carcinoma in situ son diferentes a las que se observan con mayor frecuencia
Además, una investigación realizada por hibridación in situ reporta que existe una relación en-
tre el VPH, la leucoplasia oral y la progresión de trastornos precancerosos orales (32). Otro artículo
investiga el ADN del VPH 6/11, 16 y 18 en 72 muestras de leucoplasia oral, en el 22% de estos casos
de leucoplasia oral son VPH positivo (33). En DOPM, tales como el liquen plano oral, se puede iden-
tificar el VPH con mayor frecuencia que en un tejido histológicamente sano.
Incidencia según sexo
El sexo es uno de los factores de riesgo descritos que puede potenciar la aparición de los DOPM.
Se ha descrito que estas lesiones son dos veces más comunes en los hombres que las mujeres (34).
Además, cuando se hace la distinción según el tipo de lesión, las LKO son más frecuentes en el sexo
femenino, pero esta información puede variar según el país en el que se realice el estudio (1). Por
ejemplo, en algunos países como Suecia la distribución es similar entre ambos sexos (35), en con-
traposición con Hungría donde la razón hombre-mujeres es de 3:1, aunque hay mayor tendencia
a la transformación maligna de los desórdenes en el sexo femenino (36). En California, la razón fue
similar para ambos sexos y también se observó una mayor tendencia a la malignización en el sexo
femenino (37).
Consumo de alcohol y tabaco
Existen otros factores de riesgo descritos como el consumo de tabaco (el riesgo es proporcional a la
cantidad de tabaco y el tiempo en que se fumó) y bebidas alcohólicas (34). En la literatura se descri-
be que la LKO y la eritroplasia oral son las más asociadas con los dos factores previamente descritos
y que la LKO es seis veces más común en fumadores que en no fumadores (22).
Edad
Adicionalmente, la aparición de estas lesiones y su progresión a cáncer es más frecuente en perso-
nas que tienen más de 55 años. Sin embargo, la edad ha variado con los años debido a los cambios
en las prácticas sexuales y la relación que esto ha generado con la infección por el VPH (34).
Características de la lesión
Otros factores de riesgo importantes que pueden asociarse a la transformación maligna de la leuco-
plasia son, por ejemplo: la duración prolongada de la leucoplasia, leucoplasia idiopática (en no fu-
madores), tamaño mayor a 200 mm 2
, infección por Candida albicans, tipo no homogéneo y displasia
epitelial. Los dos últimos son los indicadores con mayor potencial de malignización (22).
Bases genéticas DOPM
Pese a que no existen aún marcadores moleculares definitivos para predecir la progresión de una
mucosa histológicamente normal o de un DOPM a cáncer, ciertas alteraciones genéticas, como lo
son la aneuploidía y el número de copias aberrantes en el ADN (CNA), se pueden utilizar como mar-
cadores de daño al ADN y de exposición genotóxica, que promueven la inestabilidad cromosómica
y pueden fomentar la progresión tumoral (38).
Por su parte, las ganancias de copias en el cromosoma 8q pueden evidenciarse como un even-
to temprano en displasias de bajo grado (39).Este cambio puede observarse también en tumores
invasivos (40). Sin embargo, Garnis et al. hacen énfasis en que las alteraciones que se observan en
displasias de alto grado/carcinoma in situ son diferentes a las que se observan con mayor frecuencia
194Saade-Rodríguez et al.
IATREIA. Vol. 37 Núm. 2. (2024). DOI 10.17533/udea.iatreia.243
en las displasias de bajo grado (cambios en el número de copias de ADN en los cromosomas 1p,
2q, 3q, 5q, 7q y 8p para HGD/CIS y de 5p, 9q, 11q y 19p para LGD), por lo que se ha dado a entender
que el inicio de la enfermedad y su progreso cuentan con una vía genética diferente a la que lleva
un carcinoma invasivo (40).
A su vez, H. M. Ögmundsdóttir demostró la sobreexpresión de TP53 en DOPM como el liquen
plano y en LKO, un hallazgo congruente con la mutación del mismo gen presente en CECO. A su
vez, en este estudio se encontró que en la LKO oral la mutación se encuentra en menor grado (3/22)
frente al liquen plano (9/31) y el seguimiento a largo plazo de estos pacientes no demostró la pro-
gresión a malignidad en otro sitio salvo en un paciente con liquen plano y la mutación de TP53 (41).
Este estudio demostró que puede existir la mutación con un DOPM y no progresar a malignidad por
varios años (11 - 22 años de seguimiento).
Relación de DOPM con p16 INK4a
El gen de p16 INK4a, también conocido como CDKN2A, es un inhibidor cinasa dependiente de
ciclinas que se encuentra relacionado con la regulación del ciclo celular y corresponde a un área
de pérdida genética que se ve comúnmente en tumores sólidos (8,42). La inactivación de este gen
causa la expresión alterada de su proteína, lo que, en teoría, lo hace un biomarcador útil para displa-
sias de cavidad oral y el carcinoma de cavidad oral (43).
Es conocido que la detección inmunohistoquímica de p16 INK4a se utiliza como biomarcador
de displasia escamosa en cáncer de cérvix, en el que la proteína se encuentra frecuentemente so-
breexpresada como resultado de una infección por algún genotipo de alto riesgo de VPH. Aunque
hay articulos que demuestran que no hay sobreexpresión de p16 INK4a ni en DOPM ni en lesiones
malignas de cavidad oral (43).
En el trabajo de Bradley KT et al. se demostró que la expresión de p16 INK4a es dependiente
de la gravedad de la displasia (p <0,01) con una tendencia a la disminución de la expresión de
p16 INK4a a, medida que incrementa el grado de displasia (p = 0,006). Sin embargo, el 51% de los
pacientes fueron negativos para la tinción inmunohistoquímica de p16 INK4a, lo que incluye a la
mayoría de los casos de displasia moderada/grave. Cabe resaltar que en este estudio no se evaluó
la presencia de VPH en las lesiones, por lo que se determinó que la expresión de p16 INK4a no es
un marcador útil para diferenciar una mucosa displásica de una normal (43).
Posteriormente, en 2019, J. Sundberg, et al. correlacionaron la sobreexpresión del gen p16 INK4a
con la infección por VPH en una serie de pacientes con leucoplasia oral y carcinoma escamocelular
oral. Dentro de los 74 pacientes con leucoplasia, el 18% presentó sobreexpresión de p16 INK4a (13
pacientes), sin embargo, en ninguno de estos se detectó alguno de los 13 serotipos de ADN de VPH
mediante la técnica de RT-PCR (44). Por otro lado, la diferencia entre las lesiones con displasia (4/14)
y sin displasia (9/60), que fueron positivas para p16 INK4a, no fueron estadísticamente signifi-
cativas (p = 0,25) y ninguno de ellos progresó a CECO. En este estudio no hubo relación entre p16
INK4a positivo (+) y el sexo de los pacientes o el antecedente de tabaquismo. Se concluyó que el
análisis de p16 INK4a no es útil para predecir la transformación maligna de la leucoplasia oral, pues
la infección por VPH no guarda relación con la patogénesis de la lesión (44).
Wenyan Wu et al. en 2019 realizaron un estudio de 76 pacientes en el que evaluaron la transfor-
mación maligna de leucoplasias orales. En la investigación se clasificó el estado de infección me-
diante la técnica de “reverse dot blot” para VPH, PCR (reacción en cadena de la polimerasa) VPH-ADN
y la detección de p16 INK4a mediante inmunohistoquímica (45). En el 53,94% (41/76) de las lesiones
se encontró malignización desde la primera hasta la última evaluación (con una media de menos
de 2 años desde realizado el diagnóstico), en este grupo la sobreexpresión inicial de p16 INK4a fue
IATREIA. Vol. 37 Núm. 2. (2024). DOI 10.17533/udea.iatreia.243
en las displasias de bajo grado (cambios en el número de copias de ADN en los cromosomas 1p,
2q, 3q, 5q, 7q y 8p para HGD/CIS y de 5p, 9q, 11q y 19p para LGD), por lo que se ha dado a entender
que el inicio de la enfermedad y su progreso cuentan con una vía genética diferente a la que lleva
un carcinoma invasivo (40).
A su vez, H. M. Ögmundsdóttir demostró la sobreexpresión de TP53 en DOPM como el liquen
plano y en LKO, un hallazgo congruente con la mutación del mismo gen presente en CECO. A su
vez, en este estudio se encontró que en la LKO oral la mutación se encuentra en menor grado (3/22)
frente al liquen plano (9/31) y el seguimiento a largo plazo de estos pacientes no demostró la pro-
gresión a malignidad en otro sitio salvo en un paciente con liquen plano y la mutación de TP53 (41).
Este estudio demostró que puede existir la mutación con un DOPM y no progresar a malignidad por
varios años (11 - 22 años de seguimiento).
Relación de DOPM con p16 INK4a
El gen de p16 INK4a, también conocido como CDKN2A, es un inhibidor cinasa dependiente de
ciclinas que se encuentra relacionado con la regulación del ciclo celular y corresponde a un área
de pérdida genética que se ve comúnmente en tumores sólidos (8,42). La inactivación de este gen
causa la expresión alterada de su proteína, lo que, en teoría, lo hace un biomarcador útil para displa-
sias de cavidad oral y el carcinoma de cavidad oral (43).
Es conocido que la detección inmunohistoquímica de p16 INK4a se utiliza como biomarcador
de displasia escamosa en cáncer de cérvix, en el que la proteína se encuentra frecuentemente so-
breexpresada como resultado de una infección por algún genotipo de alto riesgo de VPH. Aunque
hay articulos que demuestran que no hay sobreexpresión de p16 INK4a ni en DOPM ni en lesiones
malignas de cavidad oral (43).
En el trabajo de Bradley KT et al. se demostró que la expresión de p16 INK4a es dependiente
de la gravedad de la displasia (p <0,01) con una tendencia a la disminución de la expresión de
p16 INK4a a, medida que incrementa el grado de displasia (p = 0,006). Sin embargo, el 51% de los
pacientes fueron negativos para la tinción inmunohistoquímica de p16 INK4a, lo que incluye a la
mayoría de los casos de displasia moderada/grave. Cabe resaltar que en este estudio no se evaluó
la presencia de VPH en las lesiones, por lo que se determinó que la expresión de p16 INK4a no es
un marcador útil para diferenciar una mucosa displásica de una normal (43).
Posteriormente, en 2019, J. Sundberg, et al. correlacionaron la sobreexpresión del gen p16 INK4a
con la infección por VPH en una serie de pacientes con leucoplasia oral y carcinoma escamocelular
oral. Dentro de los 74 pacientes con leucoplasia, el 18% presentó sobreexpresión de p16 INK4a (13
pacientes), sin embargo, en ninguno de estos se detectó alguno de los 13 serotipos de ADN de VPH
mediante la técnica de RT-PCR (44). Por otro lado, la diferencia entre las lesiones con displasia (4/14)
y sin displasia (9/60), que fueron positivas para p16 INK4a, no fueron estadísticamente signifi-
cativas (p = 0,25) y ninguno de ellos progresó a CECO. En este estudio no hubo relación entre p16
INK4a positivo (+) y el sexo de los pacientes o el antecedente de tabaquismo. Se concluyó que el
análisis de p16 INK4a no es útil para predecir la transformación maligna de la leucoplasia oral, pues
la infección por VPH no guarda relación con la patogénesis de la lesión (44).
Wenyan Wu et al. en 2019 realizaron un estudio de 76 pacientes en el que evaluaron la transfor-
mación maligna de leucoplasias orales. En la investigación se clasificó el estado de infección me-
diante la técnica de “reverse dot blot” para VPH, PCR (reacción en cadena de la polimerasa) VPH-ADN
y la detección de p16 INK4a mediante inmunohistoquímica (45). En el 53,94% (41/76) de las lesiones
se encontró malignización desde la primera hasta la última evaluación (con una media de menos
de 2 años desde realizado el diagnóstico), en este grupo la sobreexpresión inicial de p16 INK4a fue
Saade-Rodríguez et al.195IATREIA. Vol. 37 Núm. 2. (2024). DOI 10.17533/udea.iatreia.243
de un 51% (21 pacientes), y únicamente se detectó la infección por VPH en estadios tempranos de
la lesión y no cuando se malignizaba, por lo que no se puede atribuir una causa de carcinogénesis.
DISCUSIÓN
Múltiples investigaciones realizadas en India, Suecia, Hungría, Alemania y España coinciden en que
los sitios más frecuentes de localización de DOPM son mucosa bucal (revestimiento interno del
labio y los carrillos), comisuras, lengua y paladar (1,24,29,46). La incidencia por género de esta en-
fermedad varía según el país o la población (1,11). Estas variaciones geográficas podrían deberse a
diferencias en las conductas sexuales de los individuos, la sensibilidad que tengan las pruebas de
detección y la existencia de áreas endémicas del virus de VPH (47). La edad ha sido considerada
un factor de riesgo para la malignización de los DOPM. En el trabajo de Amagasa et al. se reporta
una mayor prevalencia de leucoplasia en pacientes en el rango de edad entre los 50 - 60 años (4),
mientras que Napier et al. establecen que en todos los grupos de edad se encontraron leucoplasias,
incluso en pacientes en rangos de 15 - 24 años, sin embargo, la prevalencia es mayor en pacientes
de edades más avanzadas (1).
Considerando la relación entre el consumo de tabaco y el desarrollo de DOPM en cavidad oral,
el antecedente no determina el tipo de lesión o pronóstico, ya que también se deben tener en
cuenta otros factores como el tiempo, la cantidad de cigarrillos y la forma de consumo (48). Esta
asociación puede deberse a la coexistencia del tabaquismo con la infección por VPH, lo que afecta
la respuesta humoral y la duración de la infección, lo que convierte a este grupo en personas más
propensas a transformaciones malignas de las lesiones debido a la persistencia del virus (49). Ade-
más, se ha demostrado en un estudio que el Benzo(a)pireno (BaP), un carcinógeno presente en los
cigarrillos, aumenta la síntesis de VPH en células del cérvix uterino infectadas, lo que incrementa su
predisposición al desarrollo de cáncer (50).
Vale la pena añadir que diversas investigaciones han sugerido que la infección por VPH podría
ser un factor de riesgo importante para el desarrollo de DOPM (23,31,46). Sin embargo, dicha re-
lación aún no es clara, pues existe evidencia de personas sanas con infección por VPH en mucosa
de cavidad oral (51), y casos de lesiones de cavidad oral de alto grado sin infección coexistente por
VPH (28-29,42,46).
Adicionalmente, en múltiples investigaciones se ha evidenciado que dentro de los genotipos
de VPH más frecuentes en DOPM se encuentran el VPH 16, 18, 31 y 33 (en orden de frecuencia)
(29,52). Situación similar ocurre en un artículo realizado en una población iraní con tumor de cavi-
dad oral donde el VPH 31 fue el segundo fenotipo más frecuente después de VPH 18 (53).
En cuanto a la proteína supresora tumoral de p16 INK4a, se expresa en displasias de alto grado y
en carcinoma de cavidad oral, debido a que la inactivación de este gen causa la sobreexpresión de
su proteína (43). Es por esto que algunos estudios han utilizado la tinción inmunohistoquímica para
p16 INK4a como marcador para evaluar su utilidad en la malignización de lesiones de bajo grado.
Aunque existen investigaciones que afirman que el hallazgo de la tinción “positiva” en DOPM es útil
para el proceso de diagnóstico de VPH en la lesión (42), son más aquellos los que no demuestran
utilidad del marcador, pues han establecido que esta no es suficiente para diferenciar mucosas
displásicas de mucosas normales o para determinar que una lesión tiene mayor riesgo de maligni-
zación que otra (43,46,54,55). Se ha descrito sobreexpresión de p16 INK4a en ausencia del VPH por
diversas alteraciones genéticas implicadas en la activación de protooncogenes y la inactivación de
genes supresores de tumores como se ha evidenciado en otros trabajos (56).
Las investigaciones revisadas en este artículo no permiten concluir si la tinción inmunohisto-
química de p16 INKA4a se encuentra relacionada con la progresión a malignización de los DOMP.
de un 51% (21 pacientes), y únicamente se detectó la infección por VPH en estadios tempranos de
la lesión y no cuando se malignizaba, por lo que no se puede atribuir una causa de carcinogénesis.
DISCUSIÓN
Múltiples investigaciones realizadas en India, Suecia, Hungría, Alemania y España coinciden en que
los sitios más frecuentes de localización de DOPM son mucosa bucal (revestimiento interno del
labio y los carrillos), comisuras, lengua y paladar (1,24,29,46). La incidencia por género de esta en-
fermedad varía según el país o la población (1,11). Estas variaciones geográficas podrían deberse a
diferencias en las conductas sexuales de los individuos, la sensibilidad que tengan las pruebas de
detección y la existencia de áreas endémicas del virus de VPH (47). La edad ha sido considerada
un factor de riesgo para la malignización de los DOPM. En el trabajo de Amagasa et al. se reporta
una mayor prevalencia de leucoplasia en pacientes en el rango de edad entre los 50 - 60 años (4),
mientras que Napier et al. establecen que en todos los grupos de edad se encontraron leucoplasias,
incluso en pacientes en rangos de 15 - 24 años, sin embargo, la prevalencia es mayor en pacientes
de edades más avanzadas (1).
Considerando la relación entre el consumo de tabaco y el desarrollo de DOPM en cavidad oral,
el antecedente no determina el tipo de lesión o pronóstico, ya que también se deben tener en
cuenta otros factores como el tiempo, la cantidad de cigarrillos y la forma de consumo (48). Esta
asociación puede deberse a la coexistencia del tabaquismo con la infección por VPH, lo que afecta
la respuesta humoral y la duración de la infección, lo que convierte a este grupo en personas más
propensas a transformaciones malignas de las lesiones debido a la persistencia del virus (49). Ade-
más, se ha demostrado en un estudio que el Benzo(a)pireno (BaP), un carcinógeno presente en los
cigarrillos, aumenta la síntesis de VPH en células del cérvix uterino infectadas, lo que incrementa su
predisposición al desarrollo de cáncer (50).
Vale la pena añadir que diversas investigaciones han sugerido que la infección por VPH podría
ser un factor de riesgo importante para el desarrollo de DOPM (23,31,46). Sin embargo, dicha re-
lación aún no es clara, pues existe evidencia de personas sanas con infección por VPH en mucosa
de cavidad oral (51), y casos de lesiones de cavidad oral de alto grado sin infección coexistente por
VPH (28-29,42,46).
Adicionalmente, en múltiples investigaciones se ha evidenciado que dentro de los genotipos
de VPH más frecuentes en DOPM se encuentran el VPH 16, 18, 31 y 33 (en orden de frecuencia)
(29,52). Situación similar ocurre en un artículo realizado en una población iraní con tumor de cavi-
dad oral donde el VPH 31 fue el segundo fenotipo más frecuente después de VPH 18 (53).
En cuanto a la proteína supresora tumoral de p16 INK4a, se expresa en displasias de alto grado y
en carcinoma de cavidad oral, debido a que la inactivación de este gen causa la sobreexpresión de
su proteína (43). Es por esto que algunos estudios han utilizado la tinción inmunohistoquímica para
p16 INK4a como marcador para evaluar su utilidad en la malignización de lesiones de bajo grado.
Aunque existen investigaciones que afirman que el hallazgo de la tinción “positiva” en DOPM es útil
para el proceso de diagnóstico de VPH en la lesión (42), son más aquellos los que no demuestran
utilidad del marcador, pues han establecido que esta no es suficiente para diferenciar mucosas
displásicas de mucosas normales o para determinar que una lesión tiene mayor riesgo de maligni-
zación que otra (43,46,54,55). Se ha descrito sobreexpresión de p16 INK4a en ausencia del VPH por
diversas alteraciones genéticas implicadas en la activación de protooncogenes y la inactivación de
genes supresores de tumores como se ha evidenciado en otros trabajos (56).
Las investigaciones revisadas en este artículo no permiten concluir si la tinción inmunohisto-
química de p16 INKA4a se encuentra relacionada con la progresión a malignización de los DOMP.
196Saade-Rodríguez et al.
IATREIA. Vol. 37 Núm. 2. (2024). DOI 10.17533/udea.iatreia.243
Teniendo en cuenta que no existe un consenso para definir una tinción de p16 INK4a como “posi-
tiva” en DOPM, lo cual dificulta el análisis y el uso del biomarcador, pues no se pueden comparar los
resultadosde una investigación con otra al no estar estandarizado. Adicionalmente, al depender de
la experticia del examinador, las muestras, podrían arrojar resultados falsos positivos o falsos ne-
gativos, por lo que futuras investigaciones deberían incluir una revisión por pares en la modalidad
del doble ciego, la cual no siempre es descrita, para de esta forma disminuir el sesgo de análisis de
datos.
Si bien se ha descrito en la literatura que p16 INK4a es un marcador de VPH, en la mayoría de
los artículos que evaluaron la sobreexpresión de la proteína no incluyeron en su metodología el
diagnóstico de la infección por VPH en las mismas muestras, lo que dificulta aún más la asociación
entre estas dos y su papel en la carcinogénesis oral.
CONCLUSIONES
Los DOPM han estado sujetos a múltiples investigaciones debido a que es de gran importancia po-
der predecir cuáles tienen mayor riesgo de adoptar una transformación maligna para poder interve-
nir de manera temprana y así evitar su progresión a CECO. Es por esto que ha cobrado importancia
el uso de la tinción de p16 INK4a en las lesiones clasificadas como potencialmente malignas, como
marcador de infección por VPH, aunque su positividad no ha sido lo suficientemente sensible ni
específica para predecir una infección crónica con mayor potencial de malignización.
La identificación de factores de riesgo que contribuyen al desarrollo de DOPM permite educar
a la población e incentivarlos a modificar conductas y comportamientos que puedan potenciar la
aparición de estas. Por eso, resulta importante crear campañas de prevención, considerando que
en múltiples estudios se ha demostrado su relevancia como factor predisponente para la aparición
de DOPM.
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores declaran no presentar conflictos de intereses.
REFERENCIAS
1. Napier SS, Speight PM. Natural history of potentially malignant oral lesions and condi-
tions: an overview of the literature. J Oral Pathol Med [Internet]. 2008 Jan 1;37(1):1–10.
https://doi.org/10.1111/j.1600-0714.2007.00579.x
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potentially malignant disorders: A systematic review and meta-analysis. J Oral Pathol Med [Internet]. 2018
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2003;39(8):770–80. https://doi.org/10.1016/S1368-8375(03)00102-7
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https://doi.org/10.1080/2162402X.2018.1496880
6. Kramer IR, Lucas RB, Pindborg JJ, Sobin LH. Definition of leukoplakia and related lesions: an aid
to studies on oral precancer. Oral Surg Oral Med Oral Pathol [Internet]. 1978 Oct;46(4):518–39.
https://doi.org/10.1016/0030-4220%2878%2990383-3
IATREIA. Vol. 37 Núm. 2. (2024). DOI 10.17533/udea.iatreia.243
Teniendo en cuenta que no existe un consenso para definir una tinción de p16 INK4a como “posi-
tiva” en DOPM, lo cual dificulta el análisis y el uso del biomarcador, pues no se pueden comparar los
resultadosde una investigación con otra al no estar estandarizado. Adicionalmente, al depender de
la experticia del examinador, las muestras, podrían arrojar resultados falsos positivos o falsos ne-
gativos, por lo que futuras investigaciones deberían incluir una revisión por pares en la modalidad
del doble ciego, la cual no siempre es descrita, para de esta forma disminuir el sesgo de análisis de
datos.
Si bien se ha descrito en la literatura que p16 INK4a es un marcador de VPH, en la mayoría de
los artículos que evaluaron la sobreexpresión de la proteína no incluyeron en su metodología el
diagnóstico de la infección por VPH en las mismas muestras, lo que dificulta aún más la asociación
entre estas dos y su papel en la carcinogénesis oral.
CONCLUSIONES
Los DOPM han estado sujetos a múltiples investigaciones debido a que es de gran importancia po-
der predecir cuáles tienen mayor riesgo de adoptar una transformación maligna para poder interve-
nir de manera temprana y así evitar su progresión a CECO. Es por esto que ha cobrado importancia
el uso de la tinción de p16 INK4a en las lesiones clasificadas como potencialmente malignas, como
marcador de infección por VPH, aunque su positividad no ha sido lo suficientemente sensible ni
específica para predecir una infección crónica con mayor potencial de malignización.
La identificación de factores de riesgo que contribuyen al desarrollo de DOPM permite educar
a la población e incentivarlos a modificar conductas y comportamientos que puedan potenciar la
aparición de estas. Por eso, resulta importante crear campañas de prevención, considerando que
en múltiples estudios se ha demostrado su relevancia como factor predisponente para la aparición
de DOPM.
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores declaran no presentar conflictos de intereses.
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