Aspectos moleculares de la enfermedad de Parkinson en familias antioqueñas - Pineda Trujillo, Nicolás; Lopera, Francisco; Carvajal, Luis Guillermo; Moreno, Sonia; Arias, William; Bedoya Berrío, Gabriel; Ruiz, Andrés (Iatreia, 2000)
Se ha pensado que tanto los factores ambientales como genéticos pueden predisponer a la Enfermedad de Parkinson (EP). Esta enfermedad es causada por una deficiencia de dopamina en el sistema nigrostriatal, la cual resulta de una degeneración selectiva de las neuronas dopaminérgicas en la zona compacta de la substancia nigra en el cerebro medio y afecta a más del 1% de la población general mayor de 55 años de edad, manifestándose principalmente por rigidez, bradiquinesia y temblor. Las formas familiares de la enfermedad aportan evidencia de factores genéticos de susceptibilidad en las cuales se observa segregación mendeliana con patrón de herencia autosómica tanto dominante como recesiva. En 1996 se mapeó el locus PD1 (4q) para EP autosómico dominante en una familia italiana en la cual se identificó en 1997 una mutación “missense” (sustitución de aminoácido) en el gen a- synucleina (Ala53 Thr). Luego, en 1998 se identificó una nueva mutación missense (Ala40Pro) en el mismo gen. Recientemente se ha mapeado un segundo locus para EP autosómica dominante en la región cromosómica 2p13. La otra forma de EP familiar, la forma recesiva, se reportó inicialmente en familias Japonesas y se conoce como Parkinsonismo Juvenil Autosómico recesivo (AR-JP) y posteriormente se identificó el locus PARK2 en la región 6q25.2-27, donde se logró aislar el gen PARKIN en el que se han detectado deleciones de exones y múltiples mutaciones puntuales. El AR-JP se inicia antes de los 45 años de edad con rigidez, temblor, bradiquinesia, buena respuesta a levodopa y ausencia de cuerpos de Lewy en el estudio histopatológico, los cuales son característicos de las otras formas de EP (dominante y esporádica). En nuestro trabajo hemos querido evaluar si los pacientes con AR-JP, de tres familias Antioqueñas presentan alguna de las mutaciones ya reportadas para las familias Japonesas (deleciones de exones) o Europeas (Deleciones de exones y mutaciones puntuales), para ello hemos realizado análisis de ligamiento genético y de segregación de haplotipos utilizando los STR’S D6S305 y D6S264, localizados a cero y nueve centimorgan, respectivamente del gen PARKIN con el fin de determinar si en las familias está segregando un alelo mutante del gen PARKIN. Con base en los resultados obtenidos se procedió a identificar la mutación mediante secuenciamiento directo de los 12 exones del gen. Finalmente logramos identificar en PARKIN, una transición A G en el exon 6, ubicada en el codón 212 que causa un cambio de Cisteina por Tirosina (Cys212Tyr). Esta mutación no ha sido reportada hasta el momento en la literatura y se encuentra de manera homocigótica en los pacientes de dos de las tres familias. En la tercera familia se detectó ligamiento genético a este gen, lo que significa que en ella está segregando una mutación diferente a Cys212Tyr, localizada en la región no codificadora de PARKIN (heterogeneidad alélica), lo cual parecería poco probable en una población aislada como la Antioqueña y para una enfermedad recesiva rara, sin embargo otros estudios han mostrado resultados similares lo que sugiere la aparición de una mutación nueva en una población de pequeño tamaño.