Introducción
La rifampicina, es un medicamento ampliamente usado para el tratamiento de diversas infecciones (1-3).
Se han descrito diversos efectos adversos relacionados con el uso de la rifampicina, entre los que destacan síntomas gastrointestinales, dermatológicos y hematológicos (4), alguno de estos relacionados la administración intermitente del medicamento (5).
Si bien la hepatotoxicidad es uno de los efectos adversos más monitorizados, otras reacciones de naturaleza inmunológica como la lesión renal y la anemia hemolítica también se han reportado en la literatura con un desenlace potencialmente fatal (3,6-8). Sin embargo, de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Americana del Tórax (ATS) no se recomienda el seguimiento de rutina de la función renal y conteo plaquetario en pacientes tratados con fármacos de primera línea (9).
La anemia hemolítica y la lesión renal aguda son efectos adversos raramente reportados en la literatura, limitándose a reportes y series de casos.
Reportamos así un caso de anemia hemolítica asociada a lesión renal aguda en paciente que se encuentra en segunda fase de tratamiento por tuberculosis pulmonar.
Reporte de caso
Paciente femenina de 29 años, en tratamiento por tuberculosis actualmente en segunda fase con isoniazida y rifampicina (HR).
Consulta en el centro de salud local por cuadro clínico, consistente en dolor abdominal localizado en hipogastrio y fosa iliaca derecha, irradiado al dorso, escalofríos, fiebre subjetiva, disuria, orina oscura, hiperoxia, vómito de contenido alimentario y lipotimia con deterioro marcado y progresivo de la función renal por lo que remiten a centro de mayor complejidad. Al ingreso a la institución se encuentra en regulares condiciones con presencia de orina oscura e ictericia. Estudios de imagen confirma cambios de nefropatía aguda, descartando obstrucción de vía urinaria.
Ante deterioro progresivo de función renal, llegando a requerir soporte dialítico, se realiza biopsia renal evidenciando necrosis tubular aguda (Figura 1).
Figura 1
Tejido renal corticomedular. Se observa daño tubular agudo, con múltiples cilindros granulares de color rojizo que podrían corresponder a hemoglobina o mioglobina, no se descarta una nefritis tubulointersticial aguda asociada. Se observan cortes histológicos con tinción de Hematoxilina-Eosina, tricrómico y plata metenamina. Fuente: Resultado histopatológico de la paciente Adicionalmente se solicitaron pruebas de autoinmunidad sin resultado patológico, electroforesis de proteínas el cual no evidencia pico en región gamma y Coombs mono específico evidenciando IgG ++.
Se plantea diagnóstico diferencial de anemia hemolítica autoinmune asociada a presencia de orina oscura por lo que se sospecha hemoglobinuria paroxística nocturna, se solicita citometría de flujo descartando este diagnóstico. Se inicia manejo con prednisona con estrecho seguimiento clínico presentando evolución lenta hacia la mejoría, logrando suspender diálisis.
Se reinicia biconjugado (HR), presentando síntomas constitucionales, dolor en flanco derecho, pico febril cuantificado hasta 39ºC asociado a escalofríos y presencia de orina oscura (Figura 2) al día siguiente.
Los paraclínicos solicitados evidencian episodio hemolítico (Figura 3).
Ante este escenario se reinterroga a la paciente refiriendo que el episodio inicial también estuvo precedido por la dosis de medicación antituberculosa. Por lo que se considera anemia hemolítica y lesión renal aguda inducida por rifampicina.
Se realiza ajuste de la medicación de segunda fase sustituyendo la rifampicina por moxifloxacina. La paciente presenta mejoría clínica y es dada de alta.
Figura 2
Orina oscura. Orina del paciente posterior a la reinducción de biconjugado.
Fuente: elaboración propia
Discusión
La lesión renal aguda asociada a rifampicina es una complicación del tratamiento antituberculoso raramente descrita en la literatura, siendo reportada en menos del 0,1 % de los pacientes que reciben este medicamento en el contexto de tuberculosis (10,11), principalmente en regímenes intermitentes, de carácter idiopático y sin marcadores de riesgo que permitan anticipar su aparición (3).
Si bien es una complicación poco reportada, algunas series de caso como las de Covic (10) , Muthukumar (6), y De Vriese (3) permiten generar una perspectiva.
Covic en su serie de 60 casos reportó la presencia de anemia hemolítica autoinmune junto a lesión renal aguda en el 25 % de los pacientes, siendo más frecuente mientras más bajo es el hematocrito, llegando a alcanzar hasta un 58,3 % en los pacientes con hematocrito entre 20-30 % (10), 96 % de los pacientes presentaron anuria durante una media de 11,4 días. En el citoquímico de orina se encontró hematuria en un 33 % de los casos, hemoglobinuria en el 16,6 % y 60 % presentaron proteinuria >0,5 g/24 h.
Por otro lado, el 1,6 % de los casos se presentó como síndrome nefrótico y en aquellos pacientes que presentaron creatinina > 1,4 mg/dL se observó anemia hemolítica grave en un 34,4 % de los casos, en contraste con un 12 % en aquellos en los que la creatinina fue inferior a este valor (P = 0,05); en este estudio se analizaron 5 muestras de patología renal, de estas muestras 4 (80 %) reportaron nefritis túbulo intersticial y 1 (20 %) reportó lesión renal aguda (10). Estos datos concuerdan con las observaciones de Muthukumar et al, quienes en su serie de 25 pacientes reportan 12 muestras de patología, de estas el 58,3 % evidenciaron nefritis intersticial, 16,7 % necrosis tubular aguda y el 8,3 % glomerulonefritis proliferativa (6), en contraste con otras observaciones que reportan un 77 % del paciente con necrosis tubular aguda (3).
Clínicamente los pacientes de la serie de Muthukumar y col. se comportaron de una manera similar a la de Covic y col, reportando que el 100 % de sus pacientes presentó oliguria mientras que el 64 % presentó dolor abdominal y el 48 % dolor lumbar, por otra parte, la anemia estuvo presente en un 60 % de los pacientes (6). Es de notar que en ambas series la mortalidad fue baja (0 pacientes en la serie de Muthukumar y 1 paciente en la serie de Covic) (6,10).
De Vriese et al, realizo una revisión de 48 reportes de caso de esta complicación entre 1968 y 1997 describiendo 4 patrones diferentes de lesión renal aguda inducida por rifampicina: necrosis tubular aguda caracterizada por una reacción fulminante posterior a la ingesta de rifampicina, presentando síntomas como fiebre, escalofríos, nausea, vómito, diarrea, dolor lumbar y abdominal con hemólisis intravascular, trombocitopenia y oliguria con requerimiento de diálisis. Fisiopatológicamente este tipo de lesión renal puede presentarse por un mecanismo mediado tanto de toxicidad por la hemoglobina como por los anticuerpos contra rifampicina con afinidad por el antígeno I. Este patrón de lesión renal se presentó más en aquellos que presentaban uso intermitente de rifampicina (3).
El segundo patrón de lesión renal hace referencia a glomerulonefritis rápidamente progresiva; mientras que el tercer patrón se caracterizó por presentar nefritis intersticial, finalmente describen un último grupo caracterizado por la presencia de cadenas ligeras policlonales Kappa y Lambda en la orina (3).
Por su parte, la hemólisis intravascular inducida por rifampicina es un fenómeno dependiente de anticuerpos (12) donde se han descrito complejos antígenoanticuerpo (13) contra el antígeno I de la membrana eritrocitaria (3,14-16).
Esta manifestación hematológica se ha reportado también de forma aislada (17,18) y generada por anticuerpos calientes (19).
El manejo consiste principalmente en soporte y retiro de la medicación, ajustando el tratamiento antituberculoso con medicamentos de segunda línea, contraindicando la rifampicina (5).
En conclusión, la lesión renal aguda con necrosis tubular aguda y hemólisis intravascular es una potencial complicación del tratamiento con rifampicina, observada principalmente con el uso intermitente del medicamento, la cual los clínicos deben conocer y tener en cuenta por las potenciales complicaciones como la necesidad de soporte renal.