Avances en la búsqueda y desarrollo de quimioprofilácticos causales para malaria

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DOI:

https://doi.org/10.17533/udea.iatreia.v30n2a06

Palabras clave:

In vivo, malaria, plasmodium, quimioprofilaxis

Resumen

La malaria es una enfermedad infecciosa de importancia epidemiológica mundial, producida por diferentes especies del género Plasmodium. La quimioprofilaxis causal (QC) evita la infección y/o el desarrollo de las formas hepáticas de Plasmodium spp. Considerando recientemente la QC como una estrategia para reducir la carga de morbimortalidad en regiones endémicas para malaria, en el marco de programas para el control, la eliminación o la posible erradicación de la enfermedad, se hizo una revisión no sistemática de la literatura para conocer el estado del avance de las investigaciones sobre quimioprofilácticos causales en modelos in vivo para malaria, para aportar al conocimiento, presentando un panorama actualizado sobre el tema, y llamar la atención acerca de la importancia y la necesidad de nuevos medicamentos con efecto quimioprofiláctico. Para ello, se consultaron las bases de datos: PubMed, ScienceDirect, Google Scholar y la página oficial de la Organización Mundial de la Salud (OMS), combinando los descriptores o palabras clave: chemoprophylaxis, quimioprofilaxis, malaria, Plasmodium e in vivo. Luego de revisar 33 artículos de la literatura mundial y 4 informes de la OMS, publicados entre los años 1995 y 2015, se concluye que la molécula semi- sintética NCP-tazopsina y las moléculas sintéticas: KAF156 (imidazolpiperazina) y tafenoquina (8 aminoquinolina), son los agentes QC más promisorios en el momento. Estas moléculas pueden convertirse en una alternativa para el control de la malaria en un futuro cercano. 

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Biografía del autor/a

Alexandra Ríos-Orrego, Universidad de Antioquia

Grupo de Malaria, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia. 

Silvia Blair-Trujillo, Universidad de Antioquia

Médica. Magister en Historia y Filosofía de las Ciencias. Grupo de Malaria, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.

Adriana Pabón-Vidal, Universidad de Antioquia

Bacterióloga. Doctorado en Biología. Línea Bioprospección y Sust, Magister en Ciencias Básicas Biomédicas. Grupo de Malaria, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia. 

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Publicado

11-04-2017

Cómo citar

1.
Ríos-Orrego A, Blair-Trujillo S, Pabón-Vidal A. Avances en la búsqueda y desarrollo de quimioprofilácticos causales para malaria. Iatreia [Internet]. 11 de abril de 2017 [citado 27 de febrero de 2024];30(2):171-86. Disponible en: https://revistas.udea.edu.co/index.php/iatreia/article/view/26520

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INTRODUCCIÓN

La malaria es una enfermedad parasitaria que durante años ha representado una seria amenaza mundial para la salud pública1. La causan protozoos del género Plasmodium, transmitidos al hombre por la picadura de mosquitos del género Anopheles infectados con dichos protozoos2. Las siguientes son las especies de Plasmodium que comúnmente parasitan al hombre: P. vivax, P. falciparum, P. malariae, P. ovale y P. knowlesi2; sin embargo, en 2014 se publicó el primer caso de infección humana por P. cynomolgi adquirida naturalmente3.

En 2014, la Organización Mundial de la Salud (OMS) calculó que cerca de 3200 millones de personas en 97 países estaban en riesgo de padecer malaria, y que en el mundo ocurrieron 214 millones de casos y 438 000 muertes1. En 2015, se informaron en el territorio colombiano 53 254 casos de malaria, de los cuales 51 % fueron por P. falciparum y 46 % por P. vivax1.

El ciclo de vida de Plasmodium en el hospedero vertebrado se desarrolla en dos fases, una preeritrocítica o hepática que se inicia con la invasión del esporozoíto al hígado (forma infectante que inocula el mosquito). En este órgano, el parásito desarrolla la primera esquizogonia, en la que se transforma de trofozoíto a esquizonte. En la malaria por P. vivax y P. ovale, algunos trofozoítos pueden permanecer dormidos (hipnozoítos) por un período variable (meses o años); posteriormente se activan y se desarrollan tardíamente hasta esquizontes, lo que se conoce como recaída. La segunda fase, llamada eritrocítica, se inicia cuando el esquizonte hepático libera los merozoítos que pasan a la circulación periférica e invaden los glóbulos rojos, donde se desarrollan y multiplican continuamente causando la sintomatología de la malaria2.

Una de las estrategias de intervención para prevenir la malaria es la quimioprofilaxis, definida como “el uso de un fármaco antes de la infección hepática o sanguínea, con el objetivo de prevenir la infección o las manifestaciones clínicas”4. El esquema terapéutico adaptado a cada zona malárica y a la fase del ciclo del parásito que se quiera inhibir determina la elección del fármaco. Uno de los tipos de quimioprofilaxis es la causal (QC), que previene la infección inicial destruyendo las formas parasitarias hepáticas, derivadas directamente de los esporozoítos4. Entre los medicamentos usados para este tipo de quimioprofilaxis, el único disponible comercialmente, que actúa sobre los esporozoítos y, por tanto, en el desarrollo de Plasmodium en este órgano, es la primaquina, una 8-aminoquinolina que además actúa sobre los hipnozoítos, disminuyendo la probabilidad de recaídas5)(6. La combinación de atovacuona más proguanil también actúa sobre las formas hepáticas en desarrollo (trofozoítos), pero no tiene acción contra los esporozoítos ni contra los hipnozoítos7)(8 (Figura1).

Quimioprofilaxis causal. 
 1. Inoculación de los esporozoítos por el mosquito. 2. Infección y desarrollo de la fase hepática. 3. Los quimioprofilácticos causales (A y B) evitan el paso del parásito a la circulación periférica y la invasión de los glóbulos rojos. A. Primaquina: actúa sobre los esporozoítos1 inhibiendo la infección y sobre los estadios hepáticos2 evitando su desarrollo B. Combinación atovacuona-proguanil: actúa sobre los estadios hepáticos2 inhibiendo el desarrollo. Fuente: adaptado de Schwartz, 20127

Figura 1: Quimioprofilaxis causal. 1. Inoculación de los esporozoítos por el mosquito. 2. Infección y desarrollo de la fase hepática. 3. Los quimioprofilácticos causales (A y B) evitan el paso del parásito a la circulación periférica y la invasión de los glóbulos rojos. A. Primaquina: actúa sobre los esporozoítos1 inhibiendo la infección y sobre los estadios hepáticos2 evitando su desarrollo B. Combinación atovacuona-proguanil: actúa sobre los estadios hepáticos2 inhibiendo el desarrollo. Fuente: adaptado de Schwartz, 20127

La tafenoquina es otra 8-aminoquinolina que está siendo probada en estudios clínicos en humanos (fase III)6. También se han evaluado como quimioprofilácticos causales otros fármacos como antihistamínicos y antibióticos9)(10)(11, y algunos de ellos, como la azitromicina, se usan actualmente en esquemas combinados para tratar la malaria11.

Una fuente importante de materia prima para la obtención de medicamentos con acción terapéutica para malaria son los compuestos naturales, derivados principalmente de plantas. Se ha evaluado la acción antiplasmodial en sangre de muchas de las plantas usadas por la medicina tradicional para tratar la malaria12, pero a pocas se les ha evaluado la actividad quimioprofiláctica causal (AQC)13)(14)(15)(16, posiblemente por el desconocimiento que se tiene de la biología del parásito en su fase preeritrocítica y por las dificultades para trabajar con modelos in vitro e in vivo, debido a los bajos porcentajes de infección que se logran con un alto número de esporozoítos, los costos y la manipulación de animales de laboratorio. Estas limitaciones han llevado a que no se conozcan con exactitud los mecanismos de acción y los blancos terapéuticos de medicamentos antimaláricos como la primaquina6.

Recientemente han cobrado importancia la evaluación y el desarrollo de moléculas con acción QC debido a la reducción aproximada de 37 % en las cifras mundiales de malaria1, aspecto que ha traído consigo un panorama alentador para efectos del control, la eliminación y la posible erradicación de la malaria. La puesta en marcha de una importante herramienta preventiva como la QC podría ser una estrategia para reducir la carga de morbimortalidad en las regiones endémicas para malaria; sin embargo, en la actualidad se cuenta con pocos medicamentos y estos pueden producir efectos adversos serios, como es el caso de la primaquina, o tienen eficacia limitada como la atovacuona. Por ello, es imperativo, para las comunidades afectadas por malaria, el desarrollo o el mejoramiento de compuestos activos antimaláricos, que actúen como QC y que se puedan usar de forma segura en toda la población17. Esta revisión presenta el panorama actual de las investigaciones de compuestos QC en modelos in vivo para malaria.

METODOLOGÍA

Revisión no sistemática en la que se incluyeron 33 artículos y 4 informes de la OMS, publicados en inglés entre 1995 y 2015. En español o portugués no se encontró ningún artículo sobre el tema. La búsqueda se hizo en las bases de datos PubMed, ScienDirect, Google Scholar y en la página oficial de la OMS; se leyeron todos los resúmenes arrojados por las bases de datos y se incluyó solamente el material bibliográfico en que evaluaron la AQC in vivo de compuestos que han sido aprobados para uso en diferentes enfermedades o que están en fase de desarrollo. Se usaron las siguientes palabras clave: quimioprofilaxis, chemoprophylaxis, Plasmodium, malaria e in vivo.

RESULTADOS

QUIMIOPROFILÁCTICOS CAUSALES DISPONIBLES ACTUALMENTE

Por recomendación de la OMS en 2015, la quimioprofilaxis para malaria está indicada solo en viajeros no inmunes que se desplazan a zonas endémicas y en la población africana que se encuentra en mayor riesgo de enfermar o morir a causa de esta enfermedad, como las mujeres embarazadas y los niños menores de 5 años18. A continuación se describen los medicamentos disponibles y recomendados por la OMS como QC:

Primaquina

Es una 8-aminoquinolina (Figura 2) con tres características principales: su actividad antiplasmodial sobre los esporozoítos que infectan el hepatocito; la esterilización de los gametocitos (formas infectantes para el vector) y la muerte de las formas hepáticas como trofozoítos e hipnozoítos6. Este grupo de moléculas tiene un metabolismo rápido (vida media de eliminación entre 4 y 6 horas); producen efectos gastrointestinales adversos, como dolor abdominal y vómito, y hemólisis en personas con deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD). Esta enzima se encuentra en todas las células, es la responsable de catalizar la primera reacción de la vía de las pentosas fosfato y está implicada en la defensa de la célula contra el estrés oxidativo19. Los individuos con deficiencia de esta enzima en sus eritrocitos tienen disminuida la generación de NADPH reducido, lo que lleva a que no se reduzca el glutatión oxidado y por esto son incapaces de contrarrestar estímulos oxidativos20. En estas condiciones, las 8-aminoquinolinas generan un estado de estrés oxidativo intraeritrocítico que puede desencadenar la lisis de estas células o su eliminación por el bazo, produciendo efectos secundarios como anemia hemolítica grave; esto hace que su uso sea restringido en grupos poblacionales de alto riesgo como las mujeres embarazadas y los niños menores de 2 años21. Estos efectos dependen de la dosis del medicamento y del estado genético del paciente21)(22.

Estructura de la primaquina

Figura 2: Estructura de la primaquina

La primaquina fue desarrollada en 1940 por las fuerzas armadas estadounidenses y la FDA (Food and Drug Administration) la aprobó en 1952 para el tratamiento de la malaria. Durante 60 años, este fármaco ha sido y sigue siendo el único medicamento licenciado para utilizar de forma quimioprofiláctica en humanos contra los esporozoítos, las formas hepáticas de todas las especies de Plasmodium, los hipnozoítos de P. vivax y P. ovale y los gametocitos de P. falciparum18. Se desconoce su mecanismo de acción, pero se cree que el blanco biológico es la mitocondria del parásito y que actúa específicamente interfiriendo con la función antioxidante de la ubiquinona en el transporte de electrones de la cadena respiratoria, lo que genera un ambiente oxidativo que altera el potencial de membrana, inhibiendo el intercambio iónico y produciendo la muerte del parásito22. Otro mecanismo de acción propuesto para la primaquina es la producción dentro de la célula hospedera de peróxidos, superóxidos y radicales libres hidroxilados, mediada por sus metabolitos 5-hidroxiprimaquina y 6-metoxi- 8-aminoquinolina, que generan un ambiente oxidativo perjudicial para el parásito23.

La efectividad de la primaquina como QC se comprobó en 1955 en un estudio en prisioneros en Estados Unidos, que fueron sometidos a picaduras de mosquitos Anopheles infectados con P. falciparum. A estos individuos se les suministró primaquina a la dosis diaria de 0,5 mg/kg de peso por 3 o 5 días, por vía oral, y se pudo observar que fue eficaz solo cuando se administró entre los días 1 y 3 después de la picadura del mosquito24. Estos resultados fueron las pistas iniciales para considerar la prevención de la infección con este medicamento.

Cuarenta años después, entre 1995 y 2001, en diferentes partes del mundo se hicieron estudios clínicos con asignación aleatoria que demostraron la efectividad de la primaquina como QC, tanto para P. vivax como para P. falciparum25)(26)(27)(28. Tales estudios hallaron entre 88 % y 96 % de protección para P. falciparum y entre 85 % y 99 % para P. vivax, determinada por el seguimiento de la parasitemia con gota gruesa, luego de la salida del individuo del área endémica, en zonas de alta25)(27)(28 o baja transmisión26. Además, evaluaron la dosis recomendada por la OMS de 30 mg/ kg/día de primaquina o según el peso corporal (0,5 mg/kg/día) por un número muy variable de días de seguimiento (4-90 semanas) (Tabla 1).

Tabla 1:
Estudios clínicos con asignación aleatoria que evaluaron la actividad quimioprofiláctica causal de la primaquina

Atovacuona/proguanil

La atovacuona, una hidroxinaftoquinona, y el proguanil, una biguanida (Figura 3), componen esta combinación de medicamentos que actúa sobre trofozoítos de Plasmodium, tanto hepáticos como eritrocíticos. Gracias a la similitud estructural con la ubiquinona, la atovacuona actúa como inhibidor competitivo de esta molécula e interfiere en el transporte de electrones en el complejo bc1 mitocondrial, disminuyendo el potencial de membrana; además, por esta misma ruta metabólica se altera la biosíntesis de la pirimidina, vía de la que depende el parásito para sintetizar de novo sus ácidos nucleicos. Se cree que el proguanil potencia este mecanismo de acción, pero esta hipótesis no se ha comprobado aún; lo que se ha logrado comprobar es que el proguanil inhibe la acción de la enzima dihidrofolato reductasa lo que tiene como resultado la reducción de los cofactores de tetrahidrofolato que son necesarios para el metabolismo celular y la síntesis del ADN29.

Estructuras de la atovacuona (A) y el proguanil (B)

Figura 3: Estructuras de la atovacuona (A) y el proguanil (B)

En 2012, Deye y colaboradores, en el Centro de Ensayos Clínicos Silver Spring (Maryland), hicieron un estudio controlado con placebo, doble ciego y con asignación aleatoria, para establecer la eficacia de atovacuona-proguanil como QC. Incluyeron 30 voluntarios que recibieron aleatoriamente uno de los siguientes regímenes de esta combinación (dosis en mg): régimen 1: 250/100 un día antes de la exposición a mosquitos infecciosos (día -1); régimen 2: 250/100 en el día 4 postinfección; régimen 3: 250/100 en el día -7; régimen 4: 500/200 en el día -7; régimen 5: 1000/400 en el día -7. Todos los regímenes incluyeron un grupo control, en el que los participantes recibieron placebo y desarrollaron parasitemia. Los mosquitos usados en los experimentos estaban infectados con la cepa 3D7 de P. falciparum y el seguimiento de la parasitemia se hizo durante 90 días con gota gruesa. Dos individuos del grupo 3 y uno del grupo 5 desarrollaron parasitemia; los restantes en los demás grupos fueron protegidos del desarrollo de la infección30.

Otro estudio31 que evaluó la combinación atovacuona/proguanil se hizo en 150 individuos residentes en áreas no endémicas de Indonesia que viajaron a Papúa, área endémica para malaria. En esta investigación se suministró el esquema de tratamiento en tres momentos o fases: el primero consistió en tratar a los participantes con 1000 mg de atovacuona más 400 mg de proguanil por 3 días, seguidos por 30 mg de primaquina una vez al día por 14 días, para un total de 17 días, con el fin de destruir cualquier forma parasitaria preexistente. En la fase 2, se dieron 250 mg de atovacuona y 100 mg de proguanil por 20 semanas, y en la fase final se dio igual tratamiento por 4 semanas. La eficacia protectora del esquema evaluado fue de 84 % para P. vivax (IC95 %: 44 %-95 %) y de 96 % (IC95 %: 72 %-99 %) para P. falciparum, lo que representó una protección para malaria de 93 % (IC95 %: 77 %-99 %. Cabe resaltar que en este estudio la eficacia de la combinación atovacuona/proguanil se confunde por el uso de un segundo medicamento, la primaquina.

MOLÉCULAS DE ORIGEN SINTÉTICO CON ACCIÓN QUIMIOPROFILÁCTICA CAUSAL EN EVALUACIÓN

Tafenoquina

Es una 8-aminoquinolina derivada de la primaquina (Figura 4) que, a diferencia de los demás antimaláricos de este grupo, se absorbe y metaboliza lentamente cuando se administra de forma oral, lo que hace que tenga una vida media de eliminación larga (14-16 días)6. Esta molécula está siendo evaluada desde 1978 como un sustituto de la primaquina y actualmente se encuentra en estudios en fase III en humanos6. La actividad QC de la tafenoquina se ha evaluado principalmente en África mediante estudios clínicos aleatorizados32)(33)(34)(35)(36 (Tabla 2) en los que se han evaluado diferentes esquemas de tratamiento, concentraciones y días, por esto, solo algunos resultados son comparables. Se ha observado que los efectos adversos gastrointestinales luego del uso de este compuesto son dosis-dependientes y no graves a la concentración más alta evaluada (400 mg dosis diaria)32.

Estructura de la tafenoquina

Figura 4: Estructura de la tafenoquina

Tabla 2:
Estudios clínicos aleatorizados que evalúan la eficacia de la tafenoquina como quimioprofiláctico causal en malaria

En un estudio en 1512 soldados australianos se observó que la tafenoquina a la dosis única de 400 mg/ kg causó en 74 % de los 179 participantes efectos gastrointestinales como náuseas, dolor abdominal y diarrea, mientras que solo 23,5 % de los voluntarios que tomaron primaquina por 3 días a la dosis diaria de 0,75 mg/kg presentaron tales efectos; ello indica que a dosis terapéuticas la primaquina causa menos efectos adversos que la tafenoquina. Los autores resaltan que a estas dosis los medicamentos previnieron recaídas de P. vivax en 92,1 % y 92,5 % en los participantes tratados con tafenoquina y primaquina, respectivamente33.

Imidazolpiperazina

Las imidazolpiperazinas son un grupo de 1035 aminas cíclicas saturadas (Figura 5), con una alta actividad sobre las formas hepáticas y sanguíneas de Plasmodium37)(38)(39, pero aún se desconoce su mecanismo de acción40. KAF156 es un compuesto de este grupo, desarrollado por la compañía farmacéutica Novartis® y evaluado como QC inicialmente en ratones Suizos infectados el día 0 con 105 esporozoítos de P. berghei por vía intravenosa. En este estudio, cinco grupos experimentales de animales recibieron una dosis oral única de 10 mg/kg del compuesto dos horas antes de ser inoculados con el parásito y se hicieron controles de la parasitemia los días 4, 5, 6, 7, 10, 15, 21 y 31. Ninguno de los ratones desarrolló parasitemia, lo que indicó que el compuesto tuvo una AQC del 100 %41. En la actualidad se está haciendo un estudio clínico sin asignación aleatoria para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia de KAF156 en pacientes infectados con P. vivax y P. falciparum42.

Estructura de la imidazolpiperazina (KAF156)

Figura 5: Estructura de la imidazolpiperazina (KAF156)

Antihistamínicos

En 1998, Singh y Puri43 evaluaron, en un modelo murino de malaria, la actividad QC de cinco agentes tricíclicos antihistamínicos, antagonistas del receptor 1 de la histamina: ciproheptadina, ketotifeno, loratadina, terfenadina y azatadina (Figura 6). Además, usaron la pirimetamina y la primaquina como fármacos de referencia. Los medicamentos se administraron por vía oral a grupos de 10 ratones, dos días antes de infectarlos con 1x105 esporozoítos de P. yoelii nigeriensis (cepa N-67) y un día después de la inoculación del parásito. Se hizo seguimiento parasitológico por microscopía desde el día 3 hasta el 28 y se consideró como no infectados a los que fueron negativos para Plasmodium al día 28. El estudio demostró que a la dosis de 5 mg/kg por 3 días la ciproheptadina y el ketotifeno tuvieron 100 % de AQC; además, que la terfenadina, la loratadina y la azatadina a la dosis de 50 mg/kg también fueron 100 % eficaces. El grupo de ratones control positivo, que fueron tratados con primaquina a la dosis de 32 mg/kg y con 0,1 mg/kg de pirimetamina no hicieron parasitemia, mientras que todos los del grupo control negativo a los que solo se les inoculó el vehículo en el que se disolvió el medicamento, presentaron parasitemias patentes entre los días 3 y 5, lo que habla de la validez del estudio.

Estructura de antihistamínicos. A. Ciproheptadina. B. Ketotifeno. C. Loratadina. D. Terfenadina. E. Azatadina

Figura 6: Estructura de antihistamínicos. A. Ciproheptadina. B. Ketotifeno. C. Loratadina. D. Terfenadina. E. Azatadina

Antibióticos

La azitromicina es un antibiótico del grupo de los macrólidos (Figura 7), que inhibe la síntesis de proteínas por unión a la subunidad 50s del ribosoma y translocación de los péptidos. Se evaluó este antibiótico como QC contra Plasmodium en 6 monos Rhesus infectados con 1x105 esporozoítos de P. cynomolgi, por vía intraperitoneal el día 0, y se les dio el antibiótico por vía oral los días -1 al 7, a la dosis de 25 mg/kg/día (n = 3), 12,5 mg/kg/día (n = 2) y 6,25 mg/kg/día (n = 1). Luego de un seguimiento de la parasitemia por 60 días con gota gruesa, se observó que todos los monos la desarrollaron en este intervalo. El estudio también evaluó la AQC de este mismo antibiótico en ratones Suizos infectados con 1x105 esporozoítos de P. yoelii nigeriensis, a concentraciones de 25, 50 y 100 mg/kg/ día. Se halló que la azitromicina dada a la dosis de 25 mg/kg no protege a los ratones del desarrollo de parasitemia, pero que a las dosis de 50 y 100 mg/kg/día protegió de la infección al total de ellos43. Los autores concluyeron que la azitromicina es eficaz como QC a dosis superiores a 50 mg/kg/día por 9 días.

Estructura de la azitromicina

Figura 7: Estructura de la azitromicina

La azitromicina administrada como monoterapia y en combinación con pirimetamina o sulfadoxina, fue evaluada en 11 grupos de entre 6 y 10 ratones Suizos infectados (día 0) por vía intravenosa con 105 esporozoítos de P. yoelii nigeriensis (cepa N67). Los ratones fueron tratados entre los días -1, 0 y +1, y se monitorizó el desarrollo de parasitemia por 28 días con gota gruesa. Los esquemas que tuvieron 100 % de efecto profiláctico causal fueron (en mg/kg/día): 1. Azitromicina 30; 2. Azitromicina 10 + 0,1 de pirimetamina; 3. Azitromicina 10 + 0,05 de pirimetamina; 4. Azitromicina 10 + 0,025 de pirimetamina; 5. Azitromicina 10 + 0,012 de pirimetamina; 6. Azitromicina 10 + sulfadoxina 1. Estos resultados sugieren que la azitromicina, sea como monoterapia o en combinación con un segundo medicamento como sulfadoxina o pirimetamina, tiene AQC sobre P. yoelii11.

MOLÉCULAS DE ORIGEN NATURAL CON ACCIÓN QUIMIOPROFILÁCTICA CAUSAL

Se encontraron cuatro estudios en los que se evaluaron moléculas de origen natural como QC en modelos in vivo13)(14)(15)(16, entre ellos el llevado a cabo por Carraz y colaboradores en 200613, quienes determinaron la actividad preventiva de tazopsina y N ciclopentiltazopsina (NCP-tazopsina), aisladas y modificadas de la planta Strychnopsis thouarsii (Menispermaceae), endémica de Madagascar. El estudio se hizo en cinco grupos de cinco ratones cada uno, a los que se les inyectaron retroorbitalmente entre 4000 y 10 000 esporozoítos de P. yoelii (cepa 265 BY). Como tratamiento, el primer grupo recibió 100 mg/kg/día por 4 días de tazopsina; el segundo, 100 mg/kg/día por 4 días de NCP-tazopsina; el tercero, 100 mg/kg/día por 4 días de NCP-tazopsina; el cuarto, 200 mg/kg/día por 4 días del mismo compuesto; el quinto fue el control, que recibió tween al 10 % en agua estéril. Los grupos 3, 4 y 5 fueron inoculados con 10 000 esporozoítos. Los resultados mostraron que 70 % de los ratones del primer y segundo grupos no desarrollaron parasitemia durante los 28 días de seguimiento; el tercer grupo lo hizo en un 60 %, y en ningún ratón del grupo 4 se observaron parásitos en la sangre periférica. Lo anterior demuestra que estos compuestos administrados a diferentes dosis superiores a 200 mg/kg/día por 4 días y con diferente inóculo pueden inhibir el desarrollo de la parasitemia; además, se puede concluir que el compuesto natural (tazopsina) tiene menor AQC que su derivado semisintético (NCP-tazopsina)13 (Tabla 3).

Tabla 3:
Resumen de estudios que evaluaron la actividad quimioprofiláctica causal de moléculas de origen natural

En Asia, la soya se usa frecuentemente en la dieta. El componente más abundante de esta leguminosa (Fabaceae) es la genisteína, un fitoestrógeno que pertenece a la categoría de las isoflavonas44. A este compuesto se le ha probado su efecto para prevenir el cáncer y otras enfermedades crónica45. En 2008, Cunha-Rodrigues y colaboradores evaluaron su actividad profiláctica causal en malaria en ratones infectados por vía intravenosa con 1x104 esporozoítos de P. berghei, a los cuales se les administró por vía intraperitoneal una dosis de 200 mg/kg de genisteína; los autores concluyeron que el compuesto disminuyó la infección hepática en los ratones en un 64 %, medida por qRT-PCR luego de la administración de este compuesto y propusieron usar esta leguminosa como una medida preventiva para residentes de áreas endémicas (Tabla 3)16.

En 2008, Andrade-Nieto y colaboradores evaluaron la AQC de extractos de la planta amazónica Ampelozyziphus amazonicus, en ratones infectados con P. berghei cepa ANKA, suministrado por vía oral por 6 días a dosis de 100, 200 y 400 mg/kg. Se usaron dos grupos control, el negativo (tween 20 al 2 % en agua) y el positivo (primaquina). Concluyeron que el extracto de la planta dado a la dosis de 400 mg/kg previno la infección en 37 % de los ratones, es decir en 3 de 8 animales (Tabla 3)14.

Otra molécula evaluada como quimioprofiláctico causal en un modelo murino de malaria (ratones Swiss Webster infectados con P. yoelii) fue la alicina, un tiosulfinato que se encuentra en el ajo (Allium sativum); al parecer, su AQC se debe a la inhibición del clivaje de la proteína circunesporozoítica en los esporozoítos, impidiendo la invasión de esta forma parasitaria al hepatocito15. En 2006, Coppi y colaboradores evaluaron esta molécula mediante ensayos en los que se administró por vía intravenosa a dosis de 5 y 8 mg/kg a grupos de 6 ratones, infectados por la misma vía con 1x104 esporozoítos, así: al grupo1 se le administró el compuesto 60 minutos antes de la infección; al grupo 2, 30 minutos antes y al grupo 3, en el momento de la infección. Al grupo control (n = 6) se le administró PBS (buffer fosfato salino). Los ratones de los grupos 2 y 3 que recibieron tratamiento 30 minutos antes o en el momento de la inoculación de los esporozoítos presentaron parasitemias menores con respecto al control, y esta diferencia fue estadísticamente significativa, así: grupo 2 (p < 0,001) y grupo 3 (p < 0,001). Además, la parasitemia fue dependiente de la dosis, es decir, que los ratones a los que se les administraron 8 mg/kg del compuesto desarrollaron parasitemias más bajas, en comparación con los que recibieron 5 mg/kg (p < 0,001). Cabe resaltar que este compuesto no previno ni la infección ni la muerte de los animales15 (Tabla 3).

DISCUSIÓN

La OMS considera que la malaria es una enfermedad tropical desatendida46. A pesar de su evidente carga de morbimortalidad, son escasos los medicamentos que se usan para el tratamiento y la prevención y el parásito ha desarrollado resistencia a muchos de ellos; otros son de eficacia dudosa y presentan altos niveles de toxicidad47.

Mundialmente, Plasmodium falciparum es la especie que aporta más casos de malaria y se ha asociado en mayor proporción a la muerte1. Estos aspectos, sumados a la existencia de un cultivo continuo de la fase sanguínea han posibilitado su investigación, descuidando otras especies como P. vivax y la fase hepática del ciclo de Plasmodium, razón por la cual hoy se cuenta con más medicamentos para tratar los síntomas (fase eritrocítica), que para prevenir la infección (fase hepática)48.

Entre los fármacos con AQC, las 8-aminoquinolinas, específicamente la primaquina es el único disponible comercialmente, con acción sobre los esporozoítos, hipnozoítos y gametocitos de estadio V48)(49. Sin embargo, sus efectos secundarios pueden poner en riesgo la vida del paciente 6. Actualmente se están evaluando en humanos alternativas terapéuticas en este mismo grupo de medicamentos, como la tafenoquina, y se ha demostrado que esta molécula tiene una vida media larga (16 días)6, lo que la hace un compuesto QC promisorio. Sin embargo, se pueden presentar efectos adversos como hemólisis y molestias gastrointestinales en igual o mayor proporción que con la primaquina50.

También se está probando en humanos la imidazolpiperazina (KFA156), pero aún no se han publicado resultados de su eficacia en pacientes infectados con Plasmodium. Dada su plasticidad química, los compuestos sintéticos de tipo imidazolpiperazina proporcionan una base estructural para el desarrollo de medicamentos en general y como antipalúdicos, ya que su estructura química no se relaciona con ningún medicamento antimalárico actual, lo que representa una ventaja porque evita la resistencia cruzada38.

Otros antimaláricos con AQC, que se usan en combinación son la atovacuona y el proguanil, pero estos no evitan el desarrollo de hipnozoítos, ni actúan sobre los esporozoítos, lo que disminuye su actividad QC. P. falciparum ha desarrollado resistencia a esta combinación y además es costosa comparada con la primaquina51, que es más asequible a la población y tiene efectos sobre todas las formas parasitarias hepáticas7.

Se han evaluado como QC compuestos de origen sintético como antibióticos10)(11) y antihistamínicos9 y se ha evidenciado su actividad; sin embargo, faltan estudios que respalden su uso.

En esta revisión de la literatura se encontraron informes de cuatro moléculas de origen natural13)(14)(15)(16, que previenen la infección entre 37 % y 70 % en diferentes cepas de ratón infectadas con P yoelii y P. berghei. El compuesto semisintético NCP-tazopsina, obtenido por N-alquilación del compuesto natural tazopsina, mostró un porcentaje de prevención de la infección del 100 %. Estos hallazgos demuestran que las plantas representan una alternativa terapéutica para la prevención de la malaria, pero que la investigación es hoy muy limitada.

Actualmente la QC solo está indicada para personas no inmunes que viajan a áreas endémicas; sin embargo, recientemente ante la disminución mundial de los casos de malaria1, se ha sugerido usar masivamente esta herramienta quimioprofiláctica en poblaciones endémicas para controlar y eliminar la enfermedad. Un medicamento que prevenga la infección y el desarrollo del ciclo hepático, que tenga acción sobre los hipnozoítos y evite las recaídas generaría un buen escenario para el control y eliminación de la enfermedad.

En conclusión, pese a la necesidad que se tiene de medicamentos preventivos en malaria 52, solamente se está evaluando como QC un bajo número de moléculas de origen natural y sintético; entre estas, las más promisorias por el momento son la NCPtasopzina, de origen semisintético, y las de origen sintético imidazolpiperazina (KAF156) y tafenoquina (8-aminoquinolina). La disponibilidad de un medicamento de uso seguro, que prevenga la infección por cualquier especie de Plasmodium, podría ser una herramienta importante para el control y eliminación de la malaria.

CONFLICTOS DE INTERESES

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Cómo citar: Ríos-Orrego A, Blair-Trujillo S, Pabón-Vidal A. Avances en la búsqueda y desarrollo de quimioprofilácticos causales para malaria. Iatreia. 2017 Abr-Jun;30(2):171-186. DOI 10.17533/udea.iatreia.v30n2a06.