Porfiria internmitente aguda (PIA) identificación por secuenciación de una mutación no reportada previamente, en paciente de la ciudad de Bogotá

Resumen

La porfiria intermitente aguda (PIA) es una enfermedad metabólica causada por una alteración hereditaria autosómica dominante que produce defectos enzimáticos en la formación del grupo hem. En general las porfirias agudas se caracterizan por la presencia de acido delta-amino-levulinico (ALA) y/o porfobilinógeno en orina y porfirinas en orina y/o heces que pueden producir alteraciones neurológicas, cutáneas o ambas. La evolución clásica de la porfiria intermitente aguda cursa con la triada de dolor abdominal intenso, neuropatía periférica, y cambios en el estado mental, el acompañamiento de nauseas, vómito y constipación persistente son signos importantes. Con frecuencia en PIA se observa una fase prodrómica o de signos inespecíficos varios días antes del inicio del ataque agudo, caracterizado por insomnio, depresión, anorexia y cambios del humor con crisis que pueden durar de varios días a meses, alternando con periodos asintomáticos. El diagnostico de PIA es complejo ya que el cuadro clínico es bastante polimórfico en especial a nivel abdominal simulando otras patologías, sin embargo la coloración rojiza de la orina ayuda a orientar el diagnostico. El carácter hereditario de todas las porfirias agudas es de significancia a nivel genético siendo determinante que PIA entre otras presenta penetrancia incompleta (1-10%) existiendo una deficiencia parcial o heterocigota en la actividad de la porfobilinogeno deaminasa (PBGD), atribuida a la reducción en cerca de la mitad de la actividad de dicha enzima, generando una sobreproducción hepática del PBG y ALA excretados por orina, con manifestaciones predominantes neurológicas. En la mayoría de los pacientes con porfiria, clínicamente expresan, el nivel de reducción de la enzima en más del 50% lo que sugiere que el alelo afectado prácticamente no produce actividad enzimática. Esto pudiera explicar el porqué los homocigotos son tan infrecuentes ya que una falla completa en la producción del hem es probablemente incompatible con la vida. Surge después de la pubertad y puede ser latente de por vida o intermitente. Estudios recientes del gen de la PBGD han revelado más de 100 mutaciones en pacientes PIA evidenciándose la heterogeneidad de los defectos enzimáticos a nivel molecular, incluyendo mutaciones en los promotores, mutaciones secuenciales o aquellas que producen RNA mensajero no funcional o proteínas inestables entre otras. No hay evidencias de que un genotipo específico determine tanto el patrón de severidad de los ataques agudos, como las diferencias individuales en la penetrancia, lo que sugiere que se requiere de un factor o factores adicionales para su expresión clínica. La frecuencia e intensidad de las crisis porfíricas es muy variables. La frecuencia de la porfiria aguda intermitente varía enormemente de país a país y se presentan en todas las razas. La verdadera incidencia de esta enfermedad es difícil de estimar ya que la mayoría de las personas portadoras del gen mutado persisten asintomáticas toda su vida por tanto se ha estimado una prevalencia de 1/10.0000 en los diferentes continentes. En la porfiria Aguda intermitente el cuadro clínico cursa con la triad! a clási ca de dolor abdominal, neuropatía periférica, y cambios en el estado mental. Frecuentemente se observa una fase prodrómica varios días antes del inicio del ataque agudo, caracterizado por insomnio, depresión, anorexia y cambios del humor. Con crisis que duran de varios días a meses, y se alternan con periodos asintomáticos. Las manifestaciones clínicas son debidas a compromisos variados del sistema nerviosos. Las crisis pueden iniciarsen con un cuadro de dolor abdominal, intenso, irradiado a la espalda, fiebre, vomitos intensos y estreñimiento perisitente; en el colon existen zonas de contracción y dilatación resultante de la mucopatía del sistema autónomo. El abdomen agudo de la porfiria es un cuadro polimórfico que pueden simular otros cuadros incluso un cuadro de abdomen agudo quirúrgico. La coloración rojiza de la orina puede orientar el diagnostico. En este trabajo reportamos el caso de un paciente de 18 años de edad, sexo femenino, quien desde hace 38 meses presentó síndrome convulsivo, episodios tónico-clónicos con pérdida de la conciencia sin relajación de esfínteres, precedidos de irritabilidad y coincidentes con el ciclo menstrual, refiriendo también constipación crónica. Con base en el antecedente familiar, madre de 45 años de edad con diagnostico confirmado de PIA desde el año 2000 por estudios clínicos, se decide solicitar estudio de ADN para mutaciones del gen HMBS (hidroximethylbilane), el cual está relacionado con la forma autosómica dominante más común de PIA. Para este estudio se realizó toma de muestra de sangre con anticoagulante EDTA y extracción del ADN (Kit de purificación de QiAgen), seguido de Secuenciación de la región codificante completa del gen HMBS (exones 1-14), incluyendo todas las uniones entrón y exón limitantes. Resultados anormales fueron obtenidos, identificando una mutación sobre el exón 14 del gen HMBS que cambia un codón de parada por asparagina, que genera la extensión de la proteína en 89 codones (p.X362AsnfsX90). Esta mutación heterocigota en el nucleótido 1 c.1084delT no ha sido descrita previamente en otros pacientes ni controles a la fecha, lo que la hace interesante de estudio ya que para el caso presentado es la probable causa de la enfermedad. La descripción del análisis y la identificación de la mutación se realizó teniendo como base que la secuencia de referencia se encuentra de acuerdo con el número de acceso del Genbank NM_000190.3, con la A del codón de inicio ATG en la posición 1 y que la numeración de exones esta secuencialmente asignada desde 1-14 con el codón de inicio ATG en el exón 1.