Síndrome de progeria de Hutchinson Gilford: mutación silenciosa gly608gly en el gen lmna: reporte de caso y revisión

Resumen

INTRODUCCIÓN : mutaciones en el gen LMNA, LAMINA A/C; originan un grupo de desordenes genéticos que pueden ser clasificados en cuatro grupos: enfermedades de músculo estriado y cardiaco, síndromes lipodistroficos, neuropatías periféricas y progeria (1). El Síndrome de Progeria de Hutchinson Gilford (OMIM 176670), es una enfermedad rara que se presenta en 1 de cada 4 millones de nacidos vivos (2), caracterizada principalmente por el envejecimiento prematuro, el cual se empieza a presentar en el primer año de vida; el promedio de vida es 13 años y la causa común de muerte es enfermedad arterial coronaria (3). Se presenta y discute un caso evaluado en consulta de endocrinología pediátrica. Se hace el diagnóstico clínico de Progeria de Hutchinson Gilford, y se confir ma molecularmente al hallar una mutación definida como c.1824 C>T (p.Gly608Gly) en el exón 11 del gen LMNA.

DESCRIPCIÓN CAS O CLÍNICO: se trata de un paciente de 4 años de edad, natural y procedente de Valledupar (Cesar, Colombia) (latitud 10º 29' norte, Longitud 73º 15' oeste) raza mestiza, quien asiste a consulta por talla baja, alopecia y piel seca. Fue producto de segundo embarazo con amenaza de aborto en primer trimestre y polihidramnios, control prenatal ecográfico que no mostró alteraciones morfológicas, parto a las 39 semanas por cesárea. Peso de 3.400 g y talla 52 cm. al nacer, Apgar 7/7 y examen físico normal. A los pocos días de nacido se notó piel acartonada, seca, con lesiones hiperpigmentadas en el tronco y las extremidades, a partir de los 2 meses, retraso de crecimiento (peso y talla) e hipotonía leve. Examen Físico: Mediciones Edad 2 años: 8 Kg. (n la estructura de la cromatina y la expresión génica (6). Mutaciones en el gen LMNA se han descrito en varios síndromes clínicos diferentes denominados "laminopatias", en su mayoría de "missense" cambio de sentido o marco de lectura, estos son distrofia autosómica dominante de Emery-Dreifuss (EDMD2; OMIM 181350), miocardiopatía dilatada (CMD1A; OMIM 115200), lipodistrofia familiar tipo Dunnigan (FPLD2; OMIM 151660), enfermedad Charcot-Marie-Tooth Tipo 2B1, (CMT2B1) y síndromes progeroides como displasia mandibularácral (OMIM 248370), progeria de Hutchinson Gilford (HGPS, 176670) y Werner Atípico. El paciente caso, presenta una mutación heterocigota puntual de Novo reportada como una de las mutaciones causantes del síndrome de Progeria de Hutchinson Gilford en 18 de 20 pacientes con este diagnóstico clínico (7), una sustitución silenciosa de una citosina por una timina en el nucleótido 1824 que activa un sitio de empalme critico cerca al extremo carboxi terminal, lo que origina una proteína truncada con pérdida de 50 aminoácidos, es decir no se codifica la lamina A (72KDa) sino la progerina (67KDa), que se presume incapaz de mediar las funciones de la lamina A y C dentro de la conformación de la membrana nuclear y se ha identificado como causa de la pérdida de la forma y estabilidad en fibroblastos y otras células de los pacientes con progeria (8). Tanto la proteína normal como la progerina deben ser farnesiladas, este proceso es llevado a cabo por la farnesil transferasa, enzima que incorpora un grupo lípido farnesil al extremo carboxi-terminal permitiendo su metilación e incorporación a la membrana nuclear de la lamina o de la progerina (9), el fenotipo será específico cuando la incorporación es de una u otra proteína, para los individuos con progerina, esta actúa de forma dominante negativa. El mecanismo de incorporación se ha convertido en el blanco terapéutico propuesto para los síndromes progeroides, ya que se propone que inhibiendo la incorporación de la progerina a la membrana nuclear inhibiendo la farnesilación no se dará el fenotipo y las complicaciones por la degeneración celular se detendrán mejorando el pronóstico de vida de los pacientes. Estudios con inhibidores de la farnesil transferasa como Tipifarnib (R115777 Zarnestra) han demostrado prevenir e incluso revertir el fenotipo en diferentes grupos celulares como fibroblastos de piel o células musculares (10,11), La Fundación de Investigación para la Progeria (Progeria Research Foundation) recientemente completó el primer estudio clínico, por 2 años (2007-2009) utilizando un inhibidor de la farnesil transferasa y los resultados serán publicados en el presente año. Actualmente la "Progeria Research Foundation" esta desarrollando el segundo estudio clínico con progeria de Hutchinson Gilford administrando 3 medicamentos: Lonafarnib (RCH66336 Sarasar), molécula inhibidora de la farnesil transferasa, la cual demostró la regresión del fenotipo cardiaco en ratones (11), Pravastatina, inhibidor competitivo de la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMGCoA) reductasa, hipolipemiante utilizado en la prevención de enfermedades cardiovasculares y Acido Zoledrónico que pertenece a la clase de los bifosfonatos que actúa principalmente en el hueso, inhibiendo de la resorción ósea osteoclástica. Los tres medicamentos bloquean la producción de la molécula farnesil que la progerina necesita para causar el fenotipo en el Síndrome de Progeria de Hutchinson Gilford.

CONCLUSIONES: las características Clínicas de individuos que presentan enfermedades raras deben ser compartidas con otros profesionales para permitir el reconocimiento. El Síndrome de progeria de Hutchinson Gilford es una enfermedad extremadamente rara en ocurrencia mundial y los pacientes afectados tienen un corto periodo de vida, lo que dificulta las investigaciones acerca de la enfermedad y su tratamiento; sin embargo con el reporte de cada caso se enriquece el marco de referencia y acción de investigadores. En este caso el reporte y diagnóstico molecular de la mutación en el gen LMNA, como prueba diagnóstica permitió que este paciente fuera incluido en la primera fase de investigación en humanos de una molécula inhibidora de la farnesil transferasa realizado por la Fundación de Investigación Para la Progeria (Progeria Research Foundation). La Fundación de Investigación Para la Progeria (Progeria Research Foundation) se ha convertido en centro de referencia internacional que agrupa todos los pacientes identificados con este diagnostico en el mundo, y brinda apoyo económico para investigación y tratamiento de estos pacientes. El objetivo de la Fundación es encontrar una cura y tratamiento efectivo para la Progeria y enfermedades relacionadas, a través estudios médicos, ayuda y educación.

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