Redes en estado de reposo: revisión y aplicaciones de un concepto en evolución

Autores/as

DOI:

https://doi.org/10.17533/udea.iatreia.v29n4a05

Palabras clave:

análisis de componentes independientes, estado de reposo

Resumen

El concepto de redes en estado de reposo se refiere a fluctuaciones coherentes de la actividad cerebral, presentes en forma de redes que aparecen cuando los sujetos no están ocupados en alguna actividad o proceso cognitivo superior. Estas redes han sido identificadas en estudios de resonancia magnética funcional y reflejan un alto nivel de conectividad del cerebro humano. El concepto ha crecido en notoriedad hasta tal punto que ahora es casi rutina entre los grupos que usan resonancia magnética en sus investigaciones. Se ha estudiado la actividad de las redes en estado de reposo en el envejecimiento, el deterioro cognitivo leve y diversas enfermedades neurológicas y psiquiátricas. Además, se ha demostrado su existencia en otros primates y en ratas. En esta revisión se presenta una visión general del concepto, así como de las herramientas para la adquisición y el análisis. Igualmente se discuten algunas investigaciones relevantes sobre el tema y su impacto en diversas entidades clínicas.

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Biografía del autor/a

Jorge Arrubla, Universidad de Antioquia

Médico de la Universidad de Antioquia. Doctorado en Medicina de la Universidad RWTH de Aquisgrán, Alemania, Candidato a PhD de la Universidad de Lieja, Bélgica, y de la Universidad de Maastricht, Países Bajos.

Citas

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29-09-2016

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Arrubla J. Redes en estado de reposo: revisión y aplicaciones de un concepto en evolución. Iatreia [Internet]. 29 de septiembre de 2016 [citado 22 de febrero de 2024];29(4):433-44. Disponible en: https://revistas.udea.edu.co/index.php/iatreia/article/view/24750

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PERSPECTIVA HISTÓRICA

''El hecho de que el cuerpo yazca y permanezca inmóvil no significa que la mente tenga sosiego. El reposo de la mente es muy diferente a su quietud'' (Séneca, 4 a. C. - 65 d. C.).

El creciente auge de la investigación en el campo de las neurociencias no solo ha permitido un mejor entendimiento del complejo funcionamiento del cerebro, sino que ha traído consigo el nacer de nuevos conceptos. En el principio del estudio del cerebro humano todos los esfuerzos se concentraron en la identificación de las regiones cerebrales responsables de funciones particulares. Con el paso de las investigaciones se le prestó mayor atención a la forma en que dichas regiones cerebrales se comunican entre sí y a la manera en que tales interacciones terminan por influir en las funciones cerebrales. Fue así como nació el concepto de «redes en estado de reposo» (RER, por la sigla en inglés de resting state networks), un término que ha venido ganando importancia desde su descubrimiento formal en 1995 por Barath Biswal y sus colaboradores del Medical College de Wisconsin. El concepto de RER se refiere a fluctuaciones coherentes de la actividad cerebral, presentes en forma de redes, identificables cuando un individuo no está ocupado en alguna actividad o proceso cognitivo superior. Las RER fueron descritas inicialmente en estudios de resonancia magnética funcional (RMf) en los cuales el interés no era la respuesta misma a los estímulos, sino la actividad cerebral que ocurría entre ellos, es decir, cuando el sujeto estaba en reposo 1. Clásicamente la identificación de las zonas de activación en los estudios de RMf se logra gracias a la medición del contraste dependiente del nivel de oxígeno en la sangre (BOLD, por la sigla en inglés de blood-oxygen-level dependent). De una manera simplificada, los estudios de RMf emplean el estado de reposo para definir el nivel basal de BOLD y tener un punto de comparación desde donde definir la activación (Figura 1) 2. El equipo de Biswal logró identificar unas particulares fluctuaciones del contraste BOLD, que además de tener bajas frecuencias (< 0,1 Hz), presentaban también un alto nivel de correspondencia temporal entre regiones del cerebro relativamente distantes (Figura 2). En un principio este hallazgo no tuvo mucho eco y fue atribuido a numerosos factores tales como las interferencias propias del escáner. El mismo Biswal describió posteriormente las dificultades que hubo de superar para convencer a la comunidad científica de que dichas fluctuaciones no se debían a artefactos, a efectos del escáner o al movimiento de los sujetos, y se vio obligado a repetir los experimentos en varias ocasiones usando diferentes parámetros en las secuencias de adquisición de imágenes 3.

Modelo de estimulación durante experimentos de RMf

Figura 1: Modelo de estimulación durante experimentos de RMf

Señal BOLD en dos regiones distintas durante el estado de reposo. Observese la similitud entre las dos series

Figura 2: Señal BOLD en dos regiones distintas durante el estado de reposo. Observese la similitud entre las dos series

Dos años después, el mismo grupo de investigación concluyó que estas fluctuaciones reflejaban un alto nivel de conectividad del cerebro humano, particularmente desde el punto de vista funcional 4, y más aún, que podrían reflejar algún grado de comunicación entre múltiples regiones cerebrales. Fue a partir de este momento cuando varios investigadores volcaron sus esfuerzos en replicar los experimentos de Biswal, y aunque la polémica continuaba, cada vez había más certeza de que las RER correspondían a fenómenos propios de la fisiología cerebral.

La idea fue evolucionando paulatinamente y se apoyó en modelos fisiológicos según los cuales la demanda energética del cerebro durante el reposo representaría del 60 % al 80 % del total, con el fin de mantener la actividad basal y la comunicación entre las neuronas; el resto de la demanda estaría asociado a funciones transitorias, principalmente aquellas involucradas en las respuestas a estímulos 5. Las primeras críticas al concepto de RER indicaban que dichas fluctuaciones de baja frecuencia podrían originarse por la respiración o la circulación del individuo al estar en el campo magnético del escáner 6)(10. Sin embargo, terminó imponiéndose la noción del origen neuronal ante la creciente evidencia en estudios de RMf y de tomografía de emisión de positrones que así lo confirmaban 11)(12. De la misma manera, surgieron numerosos estudios que proponían la existencia de relaciones entre las RER y diversas entidades neurológicas y psiquiátricas 13)(17. Aparecieron también estudios que describían cambios en los patrones de las RER durante el envejecimiento normal 18 y el deterioro cognitivo leve 19. Adicionalmente, algunos estudios genéticos mostraron que los patrones de las RER tenían un componente hereditario 20, incluso algunos estudios en animales confirmaron que las RER están conservadas filogenéticamente, y hasta se pudo demostrar su presencia en otros primates 21 y en ratas 22.

Una búsqueda de bibliografía en el motor de búsqueda PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) entre los años 1995 y 2013, usando los términos «resting state » y «fMRI» demuestra la creciente popularidad del concepto de estado de reposo (Figura 3). El concepto ha crecido en notoriedad hasta tal punto que ahora es casi rutina entre los grupos que emplean RMf en sus investigaciones.

Número de publicaciones acerca de las RER entre 1993 y 2013

Figura 3: Número de publicaciones acerca de las RER entre 1993 y 2013

ADQUISICIÓN DE IMÁGENES EN ESTADO DE REPOSO

La relativa simplicidad en la adquisición de imágenes en estado de reposo contrasta ampliamente con la complejidad que implica su interpretación. Cuando se quieren obtener imágenes durante el estado de reposo se pueden usar las secuencias habituales de RMf, es decir, «T2* echo-plannar imaging» (EPI). Dichas secuencias resultan ser independientes del campo magnético en que se usen (en el ámbito clínico usualmente 1,5-3 Tesla). Las secuencias que proveen actualmente los fabricantes de resonadores magnéticos resultan adecuadas para la adquisición de datos, sin embargo, mejoras recientes prometen optimizar la caracterización de las RER 23.

Debido a la ausencia de un paradigma experimental y de procesos de estimulación durante las mediciones, lo usual es que se pida al sujeto que cierre los ojos durante el tiempo en el escáner, que evite dormir o moverse, y que permita a su mente fluir libremente. Aunque las RER se pueden caracterizar con los ojos abiertos o cerrados, la recomendación es ser consistente en los estudios de grupo 24. El tiempo de medición oscila entre los 6 y 10 minutos, esto con el fin de evitar cambios en el estado de vigilia y además permitir que se obtengan suficientes imágenes para la identificación de las RER 25. Con respecto al sexo de los voluntarios, no se han encontrado diferencias significativas en los patrones de las RER entre hombres y mujeres 26.

Algunas consideraciones adicionales se han añadido a la rutina de las investigaciones sobre RER. Por ejemplo, el consumo de cafeína tendría el potencial de alterar el contraste BOLD 27 y por ende las RER 28; debido a esto, se debe evitar su consumo, particularmente en los 45 minutos previos a las mediciones. También es aconsejable la vigilancia de los individuos mediante cámaras una vez dentro del escáner, ya que ofrece la posibilidad de monitorear los movimientos e incluso confirmar el estado de vigilia 24.

MÉTODOS PARA EL ANÁLISIS DE DATOS EN ESTADO DE REPOSO

Han surgido varias herramientas informáticas para el análisis de datos de RMf adquiridos durante el estado de reposo. Entre las más conocidas se encuentran REST

29, DPARSF 30 y MELODIC (http://fsl.fmrib. ox.ac.uk/fsl/fslwiki/MELODIC). Esta última hace parte de un paquete de herramientas creado en la Universidad de Oxford llamado FSL (FMRIB Software Library, http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki), que se encuentra disponible de manera gratuita acompañado de información completa acerca de su uso.

Todas estas herramientas informáticas se basan en un modelo matemático llamado análisis de componentes independientes (ACI), un método según el cual una señal multivariante se puede separar en sus componentes de manera que estos sean máximamente independientes entre sí. Se comenzó a usar el ACI en RMf durante el estado de reposo con el objetivo de separar las fluctuaciones de las RER de las otras señales originadas por la respiración o el ciclo cardíaco 31, y finalmente lo implementaron Beckmann y Smith en la Universidad de Oxford 32. El ACI ha demostrado ampliamente su utilidad en el análisis de patrones de activación, artefactos y RER 32)(34. El resultado del ACI son una serie de mapas con distintos patrones temporales y espaciales de la señal BOLD; los mapas de activación que corresponden a las RER difieren significativamente de los resultantes de la circulación y de los movimientos del individuo dentro del escáner, lo que permite una fácil identificación de las RER mediante inspección visual. El uso del ACI ha facilitado la caracterización de las RER en grupos de hasta treinta mil individuos 35, y ha permitido demostrar la presencia de las mismas redes en grupos significativamente más pequeños. En otras palabras, se ha demostrado suficientemente la reproducibilidad de la caracterización de las RER 36.En la Figura 4 se presentan algunas RER.

RED DE MODO PREDETERMINADO

Entre las distintas RER descritas, hay una que ha ganado especial protagonismo debido a que es la que consistentemente desaparece durante las tareas activas. Esta red fue denominada «red de modo predeterminado » (RMP) (en inglés default-mode network) 37 e incluye el precúneo, la corteza cingulada posterior (CCP), los giros parietales laterales inferiores, la corteza cingulada anterior y la corteza medial frontal (Figura 4, esquina arriba izquierda) 13)(37)(38. Según se cree, la RMP caracteriza la actividad neuronal basal 39)(40; sus funciones parecen tener algo que ver con el pensamiento autorreferencial, la introspección y la integración de procesos cognitivos y emocionales 41. La RMP muestra una fuerte activación durante el reposo y una rápida desactivación con las actividades dirigidas externamente 42. La RMP también parece estar relacionada con un modo mental de dirección introspectiva, contribuyendo a la vigilancia y a la preparación frente a cambios en el ambiente externo 38.

Redes en estado de reposo.

Figura 4: Redes en estado de reposo.

El precúneo y la CCP, componentes posteriores de la RMP, parecen actuar como el núcleo modulador del resto de la red 43)(44, además de ser considerados las áreas con mayor conectividad estructural y funcional durante el estado de reposo 44. Se ha descrito la CCP como un área evaluativa 45, con funciones en la orientación, la memoria 45)(46, la vigilancia 47 y el pensamiento introspectivo 11. A partir de ahí se ha especulado mucho acerca de las funciones de la RMP, que parecen estar orientadas principalmente hacia la recuperación de memorias autobiográficas 11)(48.

RELACIONES ENTRE LAS RER Y EL ELECTROENCEFALOGRAMA

En oposición al contraste BOLD, que es en realidad un efecto hemodinámico, el electroencefalograma (EEG) es una medida directa de la actividad neuronal, y resulta de la actividad sincrónica de grupos neuronales 49)(50. Las investigaciones con EEG y RMf adquiridos simultáneamente se han difundido de forma amplia ya que ambas técnicas son complementarias en términos de sus propiedades espaciales y temporales 51. La interacción entre estas dos técnicas es, sin embargo, un tema de continua investigación y controversia 52)(54.

Algunos estudios han tratado de caracterizar las RER en términos electroencefalográficos, basándose principalmente en la observación del ritmo alfa predominante (8-12 Hz) durante el reposo 50)(55. Efectivamente, Laufs y su equipo de investigadores observaron una correlación entre la actividad de las RER y los ritmos alfa y beta

50; sin embargo, actualmente se considera que la actividad de las RER, en particular la de la RMP, está caracterizada por varias frecuencias del espectro electroencefalográfico 48)(50.

RELACIÓN ENTRE LAS RER Y LOS NEUROTRANSMISORES

Aún no está claro el papel de los neurotransmisores en la actividad de las RER, lo cual ha dado pie a que surjan diversas investigaciones en el campo. Con este fin se han empleado métodos tales como la espectroscopía de resonancia magnética (magnetic resonance spectroscopy) para medir las concentraciones locales de neurotransmisores; esta técnica tiene el potencial de investigar diferentes sustancias en el tejido cerebral in vivo 56. Evidencia reciente sugiere que existen interacciones complejas entre los neurotransmisores y el funcionamiento de la RMP 56)(57. La actividad de la corteza cingulada anterior durante el estado de reposo muestra estar modulada por la concentración de glutamato 58 y de ácido gamma-aminobutírico (GABA) 59. De manera similar, otros estudios han mostrado que las concentraciones de GABA y glutamato en la corteza posteromedial predicen el grado de conectividad intrínseca de la RMP 60.

RELACIÓN ENTRE LAS RER Y LOS ESTADOS PATOLÓGICOS

Por medio de numerosas investigaciones del estado de reposo se ha demostrado que la actividad de las RER se relaciona con diversas entidades clínicas, por lo que se perfila como un marcador de utilidad en el diagnóstico y seguimiento de enfermedades neurológicas y psiquiátricas.

En pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA), por ejemplo, se ha encontrado actividad disminuida de la CCP y el hipocampo durante el estado de reposo, lo que sugiere la disminución de la conectividad en estas áreas 13. Estos resultados se traducen en la posibilidad de que en un futuro se pueda usar la actividad de las RER como un biomarcador para definir el diagnóstico o el pronóstico de la EA. En pacientes que sufren deterioro cognitivo leve también se han encontrado cambios de las RER 19. Todavía más interesante es que individuos portadores del alelo épsilon 4 del gen que codifica para la apolipoproteína E, asociado con riesgo aumentado para desarrollar EA 61, exhiben patrones distintos de activación de la RMP en comparación con individuos no portadores 62.

En pacientes con síndrome de Tourette se ha encontrado que la RMP exhibe un patrón de activación normal a pesar de la ocurrencia de tics 17. En la enfermedad de Huntington se ha demostrado una profunda alteración de la conectividad intrínseca de las RER principalmente de la RMP 63.

En la esquizofrenia se han encontrado patrones alterados de conectividad que parecen tener relación directa con las manifestaciones características de la enfermedad. La evidencia ha coincidido en la presencia de conectividad incrementada en la RMP en pacientes esquizofrénicos 64)(68, lo que podría estar en relación con la presencia de síntomas positivos.

En el campo de la neurocirugía también se han descrito varias aplicaciones, por ejemplo, para la planeación prequirúrgica en pacientes con tumores o focos epilépticos 69)(70.

Las RER también se han estudiado en trastornos del estado de conciencia 71. Por ejemplo, se ha descrito actividad disminuida de la RMP en pacientes en estado vegetativo, coma, estado de mínima consciencia y síndrome de enclaustramiento 72)(73.

LIMITACIONES

Las limitaciones del estudio de las RER se deben, sin lugar a dudas, a que dichas oscilaciones se han observado en RMf, y representan primeramente una respuesta hemodinámica 2. Aún no se conoce en detalle la forma en que dicha respuesta refleja los procesos neuronales; sin embargo, parece haber una relación directa entre los aumentos locales de la concentración de oxígeno y el incremento de las funciones oxidativas en el interior de las neuronas. El aumento de las demandas energéticas podría, en última instancia, estar ligado a las funciones neuronales. De esta manera, el conocimiento que tenemos de las RER está limitado por las características de la RMf y del contraste BOLD. Entre estas limitaciones se encuentran, por ejemplo, la falta de homogeneidad en el campo magnético en interfaces de tejidos. Este fenómeno se observa principalmente en los márgenes de los senos frontales y acarrea alteraciones en la intensidad del contraste BOLD. Así mismo, la resolución de las imágenes de RMf es por lo general muy baja, haciendo imposible obtener información de las capas de la corteza cerebral donde se originan las RER. El retraso entre la respuesta neuronal y los incrementos locales del contraste BOLD (alrededor de 5 segundos) también hace que la resolución temporal de dicha técnica sea problemática. Futuras innovaciones como resonadores con campos magnéticos de hasta 9,4 Tesla y la posibilidad de mediciones simultáneas de EEG en tales campos magnéticos son bastante promisorias 51.

Por último, muchas de las funciones que se les han atribuido a las RER se basan únicamente en las descripciones de las zonas cerebrales implicadas. De esta manera a redes que abarcan, por ejemplo, el giro temporal superior se les suponen funciones en el procesamiento auditivo. Dichos enfoques no tienen más que carácter descriptivo y carecen de sustento real en sus conclusiones.

CONCLUSIONES

En el presente texto se ofreció una visión general del concepto de RER, su evolución y sus aplicaciones en neurociencias y en una gama de entidades clínicas. Este concepto ha venido creciendo en popularidad, particularmente por la facilidad para la adquisición de las imágenes y por la buena disponibilidad de métodos para su investigación. A pesar de numerosos estudios en el tema, el origen y la función de las RER todavía no están del todo claros, al igual que su influencia en diferentes entidades clínicas. Basados en los progresos recientes, bien podría ser que el uso de RMf en estado de reposo se convierta en rutina para el diagnóstico de enfermedades neurológicas y psiquiátricas en un futuro tal vez no muy distante.

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